Alle levende celler driver seg selv ved å lokke energiske elektroner fra den ene siden av en membran til den andre. Membranbaserte mekanismer for å oppnå dette er på en måte et like universelt trekk ved livet som den genetiske koden. Men i motsetning til den genetiske koden, er ikke disse mekanismene like overalt: De to enkleste cellekategoriene, bakterier og archaea, har membraner og proteinkomplekser for å produsere energi som er kjemisk og strukturelt forskjellige. Disse forskjellene gjør det vanskelig å gjette hvordan de aller første cellene dekket deres energibehov.
Dette mysteriet førte Nick Lane, professor i evolusjonsbiokjemi ved University College London, til en uortodoks hypotese om livets opprinnelse. Hva om liv oppsto i et geologisk miljø der elektrokjemiske gradienter over ørsmå barrierer skjedde naturlig, og støttet en primitiv form for metabolisme mens cellene slik vi kjenner dem utviklet seg? Et sted hvor dette kan være mulig foreslo seg selv: alkaliske hydrotermiske ventiler på den dype havbunnen, inne i svært porøse fjellformasjoner som er nesten som mineraliserte svamper.
Lane har utforsket denne provoserende ideen i en rekke av journal papirer, og han har vært inne på det i noen av bøkene sine, som f.eks Det livsviktige spørsmålet, hvor han skrev, "Karbon- og energimetabolisme er drevet av protongradienter, akkurat det ventilene ga gratis." Han beskriver ideen mer detaljert for allmennheten i sin siste bok, Transformer: The Deep Chemistry of Life and Death. Etter hans syn er metabolisme sentralt i livet, og genetisk informasjon kommer naturlig ut av det i stedet for omvendt. Lane mener at implikasjonene av denne reverseringen berører nesten alle store mysterier innen biologi, inkludert arten av kreft og aldring.
Lanes teori er fortsatt bare én blant mange i det skrappe opprinnelsesfeltet til livsstudier. Mange om ikke de fleste forskere står ved teorier om at livet startet med selvreplikerende blandinger of RNA og andre molekyler, og at den oppsto på eller nær jordoverflaten, næret av sollys. Studier av hydrotermiske ventiler som digler for livet har boomet de siste tiårene, men noen av dem favoriserer vulkanske ventiler i ferskvann, ikke dype ventiler på havbunnen. Likevel, mens Lanes forklaring ikke svarer på alle spørsmålene om hvordan livet startet, tar den for seg vanskelige spørsmål om hvordan den energikrevende syntesen av proteiner og andre essensielle biomolekyler kunne ha skjedd.
Forskning på hvordan behovet for energi har påvirket og begrenset utviklingen av livet har alltid vært et sentralt tema i Lanes karriere som både vitenskapsmann - med mer enn 100 artikler i fagfellevurderte tidsskrifter på æren - og vitenskapsforfatter. Lane mottok 2015 Biochemical Society Award for sine bidrag til livsvitenskapen, og i 2016 overrakte Royal Society of London ham sin Michael Faraday-prisen for dyktighet i å formidle vitenskap til publikum.
Quanta snakket nylig med Lane hjemme i London via videokonferanse. Intervjuet er komprimert og redigert for klarhet.
Boken din argumenterer for at strømmen av energi og materie strukturerer utviklingen av livet og er hvordan metabolisme "tryller gener til eksistens." Hva er den mest overbevisende grunnen til å tro at metabolisme, ikke genetisk informasjon, utviklet seg først?
Det puristiske synet på "informasjon først" er RNA-verdenen, der en eller annen prosess i miljøet lager nukleotider, og nukleotidene går gjennom en prosess som gjør at de kobles sammen til polymerkjeder. Så har vi en populasjon av RNA, og de finner opp alt, fordi de er i stand til både å katalysere reaksjoner og kopiere seg selv. Men hvordan fant RNA-ene opp alt av metabolisme, celler, romlig struktur og så videre? Gener gjør faktisk ikke det selv i dag. Celler kommer fra celler, og gener følger med på turen. Så hvorfor skulle gener gjøre det helt i begynnelsen?
Og hvordan ville de gjøre det? La oss si at det er 10 trinn i en biokjemisk vei, og at et enkelt trinn i seg selv ikke er til stor nytte. Hvert produkt i en vei må være nyttig for at det skal utvikle seg, noe som ikke er tilfelle. Det ser bare så vanskelig ut å utvikle selv en enkelt vei.
Hva er alternativet?
Alternativet er at disse tingene skjer spontant under gunstige forhold, og at du får svært små mengder interkonversjon fra ett mellomprodukt til det neste mellomproduktet hele veien nedover hele veien. Det ville ikke være veldig mye, og det ville ikke være veldig raskt sammenlignet med enzymkatalyserte reaksjoner, men det ville være der. Så når et gen oppstår på et senere tidspunkt, kan det katalysere alle disse trinnene, som vil ha en tendens til å øke hastigheten på hele veien.
Det gjør problemet mye lettere. Men det gir også denne nervepirrende spådommen at all kjemien i denne banen må favoriseres. Og så sier du det for en annen vei og en annen, og det blir et stadig mer skummelt forslag at kjernen i biokjemi tilfeldigvis er termodynamisk favorisert i fravær av gener.
For seks eller syv år siden var ikke dette en posisjon som var lett å opprettholde, for det var egentlig ingen bevis for det. Men siden den gang har minst tre eller fire av disse veiene blitt vist å skje spontant og på lave nivåer i laboratoriet. Ikke alle veier er fullførte, men mellomtrinn forekommer. Det begynner å se ut som om det ikke er en urimelig posisjon å si at gener ble til i en verden der vi allerede hadde en ganske sofistikert protometabolisme.
La oss snakke om hvordan proto-metabolismen kunne ha utviklet seg i dypvanns hydrotermiske ventiler. Hva er det med ventilasjonsmiljøet som får deg til å tro at det favoriserte begynnelsen av det vi kaller Krebs-syklusen, den metabolske prosessen som henter energi fra karbohydrater, fett og proteiner?
La oss starte med det livet starter med: hydrogen og karbondioksid, som ikke reagerer så lett. Hvordan får livet dem til å reagere? Som vi ser i mitokondrier og i visse bakterier, bruker livet en elektrisk ladning på membranen for å overføre elektroner fra hydrogen til jernsvovelproteiner som ferredoksin. Disse bittesmå klyngene av jernioner og svovelioner i hjertet av eldgamle proteiner er som små mineraler. Du får disse mineralene i hydrotermiske ventiler, og du får også karbondioksid og hydrogen, og det er til og med tynne barrierer i den porøse bergarten med en elektrisk ladning på.
Spørsmålet er: Driver denne strukturen ved ventilene effektivt reaksjonen mellom karbondioksid og hydrogen? Og svaret vi finner det siste året eller to i laboratoriet er ja, det gjør det virkelig. Vi får ikke mye, men vi blir flere etter hvert som vi begynner å optimalisere prosessen vår, og det vi ser produsert er Krebs-syklus-mellomprodukter. Og hvis du putter litt nitrogen i, får du de samme aminosyrene som livet bruker.
Så denne kjemien er termodynamisk favorisert. Det er bare disse første trinnene som er gjenstridige, men de elektriske ladningene på den hydrotermiske ventilen ser ut til å senke barrieren til det første trinnet, så resten kan skje. Det du har, er faktisk en kontinuerlig strøm av hydrotermiske væsker som går gjennom denne elektrokjemiske reaksjonen, og omdanner gasser i miljøet til mer organiske molekyler, som du kan forestille deg å kose seg inn i de cellelignende porene, strukturere seg selv til cellelignende enheter og lage flere av seg selv. Det er en veldig røff form for vekst, men den er naturtro i så måte.
Men hvordan ble så disse første protocellene uavhengige av protongradientene de fikk gratis i de hydrotermiske ventilene?
Mye av dette er fortsatt spekulativt, men svaret ser ut til å være at du trenger gener for å være uavhengige. Og så dette er et grunnleggende spørsmål: Hvor og når kommer genene inn?
Vi har vist at teoretisk, hvis du introduserer tilfeldige sekvenser av RNA og antar at nukleotidene der inne kan polymerisere, får du små kjeder med nukleotider. La oss si syv eller åtte tilfeldige bokstaver lange, uten informasjon kodet der overhodet. Det er to måter dette nå virkelig kan hjelpe deg på. Den ene er at den fungerer som en mal for mer RNA: Den er i stand til å male en nøyaktig kopi av den samme sekvensen, selv om den sekvensen ikke har noen informasjon i seg. Men den andre tingen den i prinsippet kan gjøre er å fungere som en mal for aminosyrer. Det er mønstre av uspesifikke biofysiske interaksjoner mellom aminosyrer og bokstavene i RNA - hydrofobe aminosyrer er mer sannsynlig å samhandle med hydrofobe baser.
Så du har en tilfeldig sekvens av RNA som genererer et ikke-tilfeldig peptid. Og det ikke-tilfeldige peptidet kan ved en tilfeldighet ha en funksjon i en voksende protocelle. Det kan få cellen til å vokse bedre eller vokse verre; det kan hjelpe RNA å replikere seg selv; det kan binde seg til kofaktorer. Så har du seleksjon for det peptidet og RNA-sekvensen som ga opphav til det. Selv om det er et veldig rudimentært system, betyr dette at vi nettopp har kommet inn i verden av gener, informasjon og naturlig utvalg.
Vi har nettopp gått fra et system uten informasjon til et system med informasjon, med knapt noen endring i selve systemet. Alt vi har gjort er å introdusere tilfeldig RNA. Nå, er det sant? De sier de vakreste ideene kan drepes med stygge fakta. Og det er kanskje ikke sant, men det har så høy forklaringskraft at jeg ikke kan tro at det ikke er sant.
Så i de hydrotermiske ventilene får vi noen Krebs-syklus-mellomprodukter. Men hvordan kom de alle sammen som en syklus? Er det viktig at dette fungerer som en syklus i stedet for som en lineær kjede av reaksjoner?
Vi fokuserer ofte på at Krebs-syklusen utfører de samme energigenererende reaksjonene om og om igjen. Men Krebs-syklusen kan operere i begge retninger. I mitokondriene våre fjerner den karbondioksid og hydrogen fra mellommolekylene for å generere en elektrisk ladning på en membran for energi. Hos mange eldgamle bakterier gjør den imidlertid nøyaktig det motsatte: Den bruker den elektriske ladningen på en membran til å drive reaksjoner med karbondioksid og hydrogen for å lage disse mellomproduktene, som blir forløpere for å lage aminosyrene som trengs for vekst.
Og det er ikke bare i eldgamle bakterier - cellene våre bruker fortsatt Krebs-syklusen for biosyntese også. Vi har visst siden 1940-tallet at Krebs-syklusen noen ganger kan løpe bakover i cellene våre, og at dens mellomliggende molekyler noen ganger brukes som forløpere for å lage aminosyrer. Mitokondriene våre balanserer to motstridende prosesser, energigenerering og biosyntese, basert på behovene til cellene våre. Det er en slags yin og yang over dette.
Krebs-syklusen fungerte egentlig aldri som en ekte syklus bortsett fra i de mest energiske cellene, som flymusklene til duer, hvor den først ble oppdaget. I de fleste celler er Krebs-syklusen mer som en rundkjøring enn en syklus, med ting som kommer inn og ut på forskjellige punkter. Og det er en rundkjøring som kan gå i begge retninger, så det er litt rotete.
Hvordan var økningen av oksygen knyttet til den foretrukne retningen for metabolsk fluks og utviklingen til de første flercellede dyrene?
De første dyrene ser ut til å ha utviklet seg da oksygennivået var veldig lavt mye av tiden. De krøp rundt i gjørme som var full av sulfid, som gassene i en kloakk. Disse tidlige ormene trengte litt oksygen for å krype, men de trengte også å avgifte alt dette sulfidet og håndtere mye karbondioksid i miljøet.
Det gikk opp for meg at den eneste måten du kan gjøre det på er ved å ha forskjellige typer vev som gjør forskjellige jobber. Så snart du kryper, trenger du muskler, og du trenger et slags luftveier. Det er to forskjellige typer vev, hvorav den ene må beholde oksygen og gi det når du trenger det, mens den andre prøver å operere i fravær av oksygen. De må gjøre biokjemien sin på forskjellige måter, med forskjellige flukser gjennom Krebs-syklusen. Du er på en måte tvunget til å gjøre to eller tre ting på en gang.
Nå, i kontrast, var det denne mystiske gruppen av enkle organismer kalt Ediacaran-faunaen. De levde rundt 200 meter dypt i havet og falt ut rett før den kambriske eksplosjonen for rundt 540 millioner år siden, da oksygennivået i miljøet falt. Ediacaran-faunaen hadde ikke mye vevsdifferensiering, og de kunne bare gjøre én ting biokjemisk om gangen. Da oksygennivået falt rett før kambrium, kunne de ikke tilpasse seg de nye miljøene.
Men så snart du har flere vev, kan du gjøre ting parallelt. Du kan balansere hva dette vevet gjør med det det vevet gjør. Du kan ikke gjøre energi og biosyntese like på samme tid veldig enkelt - det er lettere å gjøre det ene eller det andre. Den slags tvinger oss til å ha forskjellig metabolisme i forskjellige vev.
Så vevsdifferensiering handler ikke bare om å ha gener som sier: "Dette kommer til å bli en lever," eller "Dette kommer til å bli nervevev." Det tillater livsstiler som bare ikke var mulig før, og det tillot de første ormene å komme seg gjennom dårlige forhold som drepte alt annet. Den kambriske eksplosjonen skjedde etter det. Da oksygennivået endelig steg, var disse glorifiserte ormene med flere vev plutselig det eneste showet i byen.
Dette knytter seg til noen av ideene dine om kreft. Siden 1970-tallet har det meste av det biomedisinske etablissementet som jobber for å kurere og forebygge kreft, fokusert på onkogener. Likevel argumenterer du for at kreft ikke er en genomisk sykdom så mye som en metabolsk sykdom. Kan du forklare hvorfor?
For rundt 10 år siden ble kreftmiljøet overrasket over oppdagelsen av at i enkelte kreftformer kan mutasjoner føre til at deler av Krebs-syklusen går bakover. Det kom som litt av et sjokk fordi Krebs-syklusen vanligvis læres som bare å snurre fremover for å generere energi. Men det viser seg at mens en kreftcelle trenger energi, er det den egentlig trenger enda mer karbonbaserte byggesteiner for vekst. Så hele feltet av onkologi begynte å se denne reverseringen av Krebs-syklusen som en slags metabolsk omkobling som hjelper kreftceller til å vokse.
Denne oppdagelsen forårsaket også en nytolkning av det faktum at kreftceller vokser hovedsakelig ved det som kalles aerob glykolyse. Faktisk bytter kreftceller fra å brenne oksygen i mitokondriene for respirasjon til å fermentere for energi som gjærceller, selv i nærvær av oksygen. Da Otto Warburg rapporterte dette for nesten 100 år siden, fokuserte han på energisiden. Men kreftmiljøet ser nå at denne endringen handler om vekst. Ved å bytte til aerob glykolyse for energi, frigjør kreftcellene sine mitokondrier til andre formål. Kreftceller har biosyntetiske mitokondrier for å lage livets byggesteiner.
Det er sant at du ser onkogenmutasjoner i kreft. Men kreft er ikke forårsaket bare av en genetisk deterministisk mutasjon som tvinger cellene til å fortsette å vokse uten å stoppe. Metabolisme er også viktig for å gi et tillatt miljø for vekst. Vekst kommer før gener i denne forstand.
Hva gjør oss mer sårbare for kreft når vi blir eldre, hvis det ikke er en opphopning av mutasjoner?
Jeg tror at enhver skade på respirasjonen som bremser Krebs-syklusen gjør det mer sannsynlig at den reverserer til biosyntese. Når vi blir eldre og akkumulerer alle typer cellulær skade, er det kanskje større sannsynlighet for at denne sentrale delen av stoffskiftet begynner å gå bakover, eller at den ikke går like effektivt fremover. Det betyr at vi vil ha mindre energi; det betyr at vi vil begynne å legge på oss fordi vi begynner å gjøre karbondioksid som vi puster ut tilbake til organiske molekyler. Risikoen for sykdommer som kreft øker fordi vi har et stoffskifte som er utsatt for den typen vekst.
Gerontologimiljøet har snakket på denne måten i 10 til 20 år. Den største risikofaktoren for aldersrelaterte sykdommer er ikke mutasjoner; det blir gammelt. Hvis vi kunne løse den underliggende aldringsprosessen, så kunne vi kurert de fleste aldersrelaterte sykdommer. Det virker fristende enkelt på mange måter. Skal vi virkelig plutselig leve til 120 eller 800? Jeg ser ikke at det skjer en gang snart. Men så er spørsmålet, hvorfor ikke?
Hvorfor eldes vi? Hva forårsaker den voksende celleskaden?
Vi har oppdaget i løpet av de siste fem eller seks årene at Krebs-syklus-mellomprodukter er kraftige signaler. Så hvis syklusen avtar og begynner å gå bakover, begynner vi å samle mellomprodukter, og ting som succinat begynner å blø ut av mitokondriene. De slår av og på tusenvis av gener, og de endrer den epigenetiske tilstanden til cellene. Aldring gjenspeiler stoffskiftet.
Vi har en tendens til å glemme at metabolisme involverer kanskje 20 milliarder reaksjoner i sekundet, sekund etter sekund, i hver eneste celle i kroppen din. Det store volumet av molekyler som transformeres kontinuerlig, i alle disse banene, inkludert helt til hjertet av Krebs-syklusen, er overveldende. Det er en ubønnhørlig elv av reaksjoner. Vi kan ikke snu den, men vi kan kanskje håpe å kanalisere den litt bedre mellom bankene.
