Androgen deprivasjonsterapi (ADT) er den viktigste behandlingen for metastatisk prostatakreft, men progresjon til kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC) er nesten universell. De siste årene har det blitt utviklet potente androgenreseptorhemmere (AR), inkludert AR-antagonisten enzalutamid.
Selv om disse stoffene i de fleste tilfeller lykkes, kan de slutte å virke, men det er en begrenset forståelse av hvordan denne endringen skjer. En ny studie fra University of Michigan Rogel Cancer Center antyder at androgenreseptorhemmere fundamentalt kan rewire og omforme prostatasvulsterfunksjonen og, i visse tilfeller, til og med gjøre dem mer aggressive.
Joshi Alumkal, M.D., Wicha familieprofessor i onkologi og professor i indremedisin, hvis team ledet denne forskningen i samarbeid med Zheng Xia-laboratoriet ved Oregon Health & Sciences University Knight Cancer Institute, sa: "Det største udekkede behovet i klinikken akkurat nå er å forstå løsningene i en svulst som blir resistent mot androgenreseptormålrettede legemidler, slik at vi kan bestemme hvordan vi best kan behandle pasienten hvis svulst har begynt å vokse."
"Når enzalutamid slutter å virke, er det begrensede alternativer. Vi vet ikke hvordan eller hvorfor de fleste svulster blir resistente."
Forskere ønsket å forstå hva som var tilstede i disse svulstene til å begynne med, og hva som skjedde etter at svulster begynte å vokse ved behandling med enzalutamid. Pasienter ble registrert i en langtidsstudie for å samle metastatiske biopsier før og etter at svulsten utviklet terapiresistens. Forskere innhentet gjentatte prøver fra 21 pasienter, noe som gjorde at de kunne forstå mekanismene i hver pasients svulst.
Alumkal sier, "Dette er den største samlingen av matchede metastatiske biopsier før og etter enzalutamid. For å forstå resistens mot legemidler, samler forskere ofte prøver fra noen pasienter før behandling og fra en annen gruppe hvis svulster er behandlingsresistente. Den tilnærmingen er imidlertid mye mindre presis fordi det kan være andre betydelige forskjeller mellom disse pasientene. Du kan ikke finne ut om forskjellene har noe med narkotikaeksponering å gjøre eller har mer å gjøre med at svulstene bare er forskjellige, til å begynne med.»
Den sekvensielle prøvetakingsmetoden gir et klarere bilde av hvordan enzalutamidresistens kan oppstå.
Etter sammenligning av baselineprøven med progresjonsprøven fra samme pasient, fant ikke forskerne signifikante genuttrykksendringer i de fleste svulster.
Alumkal sier, "At genekspresjonsprogrammet til en svulst før behandling så veldig likt ut ved progresjon mens du var på enzalutamid, er ganske bemerkelsesverdig. Det forteller hvor godt de fleste av svulstene kunne tilpasse seg og holde androgenreseptormotoren på til tross for enzalutamidbehandling."
Men det var ikke den eneste overraskelsen.
I tre av de 21 tilfellene så Alumkal og teamet hans et dyptgripende skifte i svulstenes ledninger – eller genuttrykksprogram –.
Alumkal sa, "Vi visste at noen ganger blir svulster drivstoffuavhengige og er ikke lenger avhengige av androgenreseptoren. Disse svulstene slår i stedet på et genuttrykksprogram som er mer vanlig i nerveceller, i stedet for prostataceller, og skifter til en aggressiv form som kalles nevroendokrin prostatakreft."
"I 15 prosent av tilfellene ble svulstene også drivstoffuavhengige av en annen grunn. Disse svulstene ble koblet unikt og stemte mest overens med en undertype av prostatakreft kalt dobbeltnegativ prostatakreft, noe som betyr at svulstene ikke lenger hadde androgenreseptoren som motor. Men de ble heller ikke nevroendokrin prostatakreft.»
"Til å begynne med er nesten alle prostatasvulster gassslukere: veldig drivstoffavhengige og drevet av androgenreseptoren som motor. Når de behandles med hormonelle behandlinger, forblir de fleste svulster drivstoffavhengige, men blir mer drivstoffeffektive, i stand til å gå lenger med mindre bensin.»
"Vårt arbeid viste at flertallet av svulstene - selv etter å ha mottatt enzalutamid - forblir veldig drivstoffavhengige, noe som tyder på at å fortsette å målrette mot androgenreseptoren kan gjøre en enorm forskjell i disse svulstene."
Alumkal fant at tre svulster ble omdannet til dobbel negativ prostatakreft - i likhet med et elektrisk kjøretøy. Bensinmotoren ble erstattet av et helt distinkt sett med maskiner som tillot svulster å vokse og overleve. "DNA-mutasjonene funnet i baseline- og progresjonsbiopsiene fra disse omformersvulstene var de samme, noe som sterkt antyder at enzalutamid fullstendig omkoblet motoren til den opprinnelige drivstoffavhengige svulsten til å bli drivstoffuavhengig ved sykdomsprogresjon. Det er et dramatisk skifte å vikle hodet rundt.»
Alumkals team oppdaget spesielle gener som var sterkt uttrykt i grunnlinjesvulstene som til slutt utviklet seg til dobbeltnegativ prostatakreft, til tross for at grunnlinjesvulstene hadde et lignende utseende under mikroskopet. Dette funnet antyder at noen svulster eksisterer i en hybrid tilstand, i utgangspunktet drivstoffavhengig, men mottakelig for å utvikle seg til dobbeltnegative prostatakreft etter enzalutamidbehandling.
Alumkal sier, "Resultater fra den sekvensielle prøvetakingsmetoden tyder på at enzalutamid får svulster til å tilpasse seg, i noen tilfeller dramatisk."
Alumkal bemerker det "gensignaturen han identifiserte er foreløpig, og teamet har mer arbeid å gjøre. Likevel er det faktum at DNA ser lik ut i omformerne indikerer sterkt at enzalutamid omprogrammerer svulster. Vi har mer arbeid å gjøre, men det kan være mulig på forhånd å identifisere pasienter med størst risiko for at svulsten deres blir drivstoffuavhengig etter behandling med medisiner som enzalutamid."
Tidsreferanse:
- Westbrook, T.C., Guan, X., Rodansky, E. et al. Transkripsjonsprofilering av matchede pasientbiopsier klargjør molekylære determinanter for enzalutamid-indusert avstamningsplastisitet. Nat Commun 13, 5345 (2022). GJØR JEG: 10.1038/s41467-022-32701-6
