Gendemping reduserer kolesterol i mus – ingen genredigeringer kreves

Med bare ett skudd har forskere redusert kolesterolnivået i mus. Behandlingen varte i minst halve livet.

Skuddet kan høres ut som genredigering, men det er det ikke. I stedet er den avhengig av en fremadstormende metode for å kontrollere genetisk aktivitet-uten å endre DNA-bokstaver direkte. Kalt "epigenetisk redigering", teknologien retter seg mot det molekylære maskineriet som slår gener på eller av.

I stedet for å omskrive genetiske bokstaver, som kan forårsake utilsiktede DNA-bytter, kan epigenetisk redigering potensielt være tryggere ettersom den etterlater cellens opprinnelige DNA-sekvenser intakte. Forskere har lenge sett på metoden som et alternativ til CRISPR-basert redigering for å kontrollere genetisk aktivitet. Men så langt har det bare vist seg å fungere i celler dyrket i petriskåler.

Den nye studien, publisert denne uken i Natur, er et første bevis på at strategien også fungerer inne i kroppen. Med bare en enkelt dose av den epigenetiske editoren tilført blodet, falt musenes kolesterolnivå raskt og holdt seg lavt i nesten et år uten nevneverdige bivirkninger.

Høyt kolesterol er en viktig risikofaktor for hjerteinfarkt, hjerneslag og blodåresykdommer. Millioner av mennesker er avhengige av daglige medisiner for å holde nivåene i sjakk, ofte i år eller tiår. Et enkelt, langvarig skudd kan være en potensiell livsforvandler.

"Fordelen her er at det er en en-og-gjort behandling, i stedet for å ta piller hver dag," studieforfatter Dr. Angelo Lombardo ved San Raffaele Scientific Institute fortalte Natur.

Utover kolesterol viser resultatene potensialet til epigenetisk redigering som et kraftig fremvoksende verktøy for å takle et bredt spekter av sykdommer, inkludert kreft.

Til Dr. Henriette O'Geen ved University of California, Davis, er det "begynnelsen på en æra hvor man kommer vekk fra å kutte DNA", men likevel dempe gener som forårsaker sykdom, og baner vei for en ny familie av kurer.

Utjevning

Genredigering revolusjonerer biomedisinsk vitenskap, med CRISPR-Cas9 som leder. I de siste månedene har Storbritannia og USA har både gitt grønt lys for en CRISPR-basert genredigeringsterapi for sigdcellesykdom og beta-thalassemia.

Disse terapiene fungerer ved å erstatte et dysfunksjonelt gen med en sunn versjon. Selv om det er effektivt, krever dette å kutte gjennom DNA-tråder, noe som kan føre til uventede klipp andre steder i genomet. Noen har til og med kalt CRISPR-Cas9 en type «genomisk hærverk».

Redigering av epigenomet omgår disse problemene.

Bokstavelig talt betyr "over" genomet, epigenetikk er prosessen der celler kontrollerer genuttrykk. Det er hvordan celler danner forskjellige identiteter – blir for eksempel hjerne-, lever- eller hjerteceller – under tidlig utvikling, selv om alle celler har den samme genetiske planen. Epigenetikk kobler også miljøfaktorer – som kosthold – med genuttrykk ved å fleksibelt kontrollere genaktivitet.

Alt dette er avhengig av utallige kjemiske "tags" som markerer genene våre. Hver tag har en spesifikk funksjon. Metylering, for eksempel, stenger et gen. Som klistrelapper kan taggene enkelt legges til eller fjernes ved hjelp av deres utpekte proteiner – uten å mutere DNA-sekvenser – noe som gjør det til en spennende måte å manipulere genuttrykk på.

Dessverre kan epigenomets fleksibilitet også være dens undergang for å designe en langsiktig behandling.

Når cellene deler seg, holder de på alt sitt DNA – inkludert eventuelle redigerte endringer. Imidlertid blir epigenetiske tagger ofte utslettet, slik at nye celler kan starte med en ren tavle. Det er ikke så problematisk i celler som normalt ikke deler seg når de er modne - for eksempel nevroner. Men for celler som stadig fornyer seg, for eksempel leverceller, kan alle epigenetiske endringer raskt avta.

Forskere har lenge diskutert om epigenetisk redigering er holdbar nok til å fungere som et stoff. Den nye studien tok bekymringen på strak arm ved å målrette mot et gen som er sterkt uttrykt i leveren.

Teamwork

Møt PCSK9, et protein som holder lavdensitetslipoprotein (LDL), eller "dårlig kolesterol", i sjakk. Genet har lenge vært i trådkorset for å senke kolesterol i både farmasøytiske og genredigeringsstudier, noe som gjør det til et perfekt mål for epigenetisk kontroll.

"Det er et velkjent gen som må stenges av for å redusere nivået av kolesterol i blodet," sa Lombardo.

Sluttmålet er å kunstig metylere genet og dermed dempe det. Teamet henvendte seg først til en familie av designermolekyler kalt sinkfingerproteiner. Før bruken av CRISPR-baserte verktøy var disse en favoritt for å manipulere genetisk aktivitet.

Sinkfingerproteiner kan designes for å spesifikt inngå i genetiske sekvenser som en blodhund. Etter screening av mange muligheter fant teamet en effektiv kandidat som spesifikt retter seg mot PCSK9 i leverceller. De koblet deretter denne "bæreren" til tre proteinfragmenter som samarbeider for å metylere DNA.

Fragmentene var inspirert av en gruppe naturlige epigenetiske redaktører som våknet til live under tidlig embryoutvikling. Relikvier fra tidligere infeksjoner, genomet vårt har virussekvenser spredt utover som går i arv gjennom generasjoner. Metylering demper dette virale genetiske "søppelet", med effekter som ofte varer hele livet. Med andre ord, naturen har allerede kommet opp med en langvarig epigenetisk redaktør, og teamet benyttet seg av sin geniale løsning.

For å levere redaktøren, kodet forskerne proteinsekvensene inn i en enkelt designer-mRNA-sekvens - som cellene kan bruke til å produsere nye kopier av proteinene, som i mRNA-vaksiner - og kapslet den inn i en tilpasset nanopartikkel. Når de ble injisert i mus, tok nanopartikler seg inn i leveren og frigjorde nyttelasten. Leverceller tilpasset seg raskt til den nye kommandoen og laget proteinene som stengte PCSK9-ekspresjonen.

På bare to måneder falt musenes PCSK9-proteinnivåer med 75 prosent. Dyrenes kolesterol sank også raskt og holdt seg lavt til slutten av studien nesten et år senere. Den faktiske varigheten kan være langt lengre.

I motsetning til genredigering, er strategien hit-and-run, forklarte Lombardo. De epigenetiske redaktørene holdt seg ikke inne i cellen, men deres terapeutiske effekter varte.

Som en stresstest utførte teamet en kirurgisk prosedyre som fikk levercellene til å dele seg. Dette kan potensielt slette redigeringen. Men de fant ut at det varte i flere generasjoner, noe som tyder på at de redigerte cellene dannet et slags "minne" som er arvelig.

Hvorvidt disse langvarige resultatene vil oversettes til mennesker er ukjent. Vi har langt lengre levetid sammenlignet med mus og kan kreve flere skudd. Spesifikke aspekter ved den epigenetiske redaktøren må også omarbeides for bedre å skreddersy dem for menneskelige gener.

I mellomtiden, andre forsøk å redusere høye kolesterolnivåer ved å bruke baseredigering - en type genredigering - har allerede vist lovende i en liten klinisk studie.

Men studien legger til det voksende feltet av epigenetiske redaktører. Omtrent et dusin startups fokuserer på strategien for å utvikle terapier for et bredt spekter av sykdommer, med en allerede i kliniske studier for å bekjempe gjenstridige kreftformer.

Så vidt de vet, mener forskerne at det er første gang noen har vist en one-shot-tilnærming kan føre til langvarige epigenetiske effekter hos levende dyr, sa Lombardo. "Det åpner for muligheten for å bruke plattformen bredere."

Bilde Credit: Google DeepMind / Unsplash

• SEO-drevet innhold og PR-distribusjon. Bli forsterket i dag.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Styrk deg selv. Tilgang her.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Kunnskap forsterket. Tilgang her.
• PlatoESG. Karbon, CleanTech, Energi, Miljø, Solenergi, Avfallshåndtering. Tilgang her.
• PlatoHelse. Bioteknologisk og klinisk etterretning. Tilgang her.
• kilde: https://singularityhub.com/2024/02/29/gene-silencing-slashes-cholesterol-in-mice-no-gene-edits-required/