Nevrovitenskapsmenn, som er interessert i hvordan hjerner fungerer, fokuserer naturlig på nevroner, cellene som kan formidle elementer av sans og tanke til hverandre via elektriske impulser. Men like verdig å studere er et stoff som er mellom dem - et viskøst belegg på utsiden av disse nevronene. Omtrent tilsvarende brusken i nesen og leddene våre, klamrer ting seg som et fiskenett til noen av nevronene våre, og inspirerer navnet perineuronale nett (PNNs). De er sammensatt av lange kjeder av sukkermolekyler festet til et proteinstillas, og de holder nevroner på plass, og hindrer dem i å spire og lage nye forbindelser.
Gitt denne evnen gir dette lite kjente nevrale belegget svar på noen av de mest forvirrende spørsmålene om hjernen: Hvorfor absorberer unge hjerner ny informasjon så lett? Hvorfor er de fryktelige minnene som følger med posttraumatisk stresslidelse (PTSD) så vanskelig å glemme? Hvorfor er det så vanskelig å slutte å drikke etter å ha blitt avhengig av alkohol? Og iflg ny forskning fra nevrovitenskapsmannen Arkady Khoutorsky og hans kolleger ved McGill University, vet vi nå at PNN-er også forklarer hvorfor smerte kan utvikle seg og vedvare så lenge etter en nerveskade.
Nevral plastisitet er evnen til nevrale nettverk til å endre seg som respons på opplevelser i livet eller til å reparere seg selv etter hjerneskade. Slike muligheter for uanstrengt endring er kjent som kritiske perioder når de oppstår tidlig i livet. Tenk på hvor lett babyer fanger opp språk, men hvor vanskelig det er å lære et fremmedspråk som voksen. På en måte er dette det vi ønsker: Etter at de intrikate nevrale nettverkene som lar oss forstå morsmålet vårt er dannet, er det viktig for dem å være låst, slik at nettverkene forblir relativt uforstyrret resten av livet.
Dette betyr at etter en kritisk periode blir nevrale nettverk motstandsdyktige mot endringer, og PNN-er er en viktig årsak til dette. De dannes over nevroner og låser nevrale nettverksledninger på plass ved slutten av den kritiske perioden. Dette skjer oftest mellom 2 og 8 år, men PNN-er dannes også på nevroner i voksen alder i forbindelse med atferd som er vanskelig å bryte, eller i dannelsen av langtidsminner. Hvis vi kunne forsinke nedleggelsen av kritiske perioder, eller på en eller annen måte gjenåpne dem senere i livet, ville dette gjenopprette ungdommelig nevral plastisitet, fremme utvinning fra skade og angre vanskelige nevrologiske lidelser som er motstandsdyktige mot forandring.
Nyere forskning viser at dette faktisk kan gjøres, ganske enkelt ved å manipulere PNN-er. For eksempel, å holde et dyr i fullstendig mørke bremser utviklingen av PNN på synsneuroner, og holder den kritiske perioden åpen for nevral plastisitet for å korrigere synsproblemer mye lenger. Kjemiske midler og genetisk manipulasjon kan også forringe PNN-er og gjenåpne kritiske perioder, og forskere har gjort dette for å få mus til å glemme minner som forårsaket dem PTSD (i deres tilfelle minner om et elektrisk sjokk gitt rett etter at de hørte en tone).
Det er også mulig å stimulere veksten av PNN-er. Dette skjer når noen drikker alkohol for mye, noe som resulterer i dannelsen av disse nettene på nevroner involvert i avhengighet. Belegget antas å beskytte nevroner fra alkoholens kjemiske toksisitet, men det låser også i tankeprosessen som utløser en overveldende trang til å drikke.
Mens nevrovitenskapsmenn har lært om disse aspektene ved PNN-er i løpet av de siste tiårene, var innflytelsen av PNN-er på kronisk smerte en uventet nylig oppdagelse. Dette arbeidet, som ytterligere utvider nettenes innflytelse utover kritiske perioder, forbedrer ikke bare vår forståelse av den grunnleggende vitenskapen om smerte, men gir oss også et bedre bilde av selve PNN.
Kronisk smerte, som vedvarer lenge etter en skade, reflekterer en endring i nevronale kretsløp som kan være vanskelig å overvinne. Når noe gjør vondt, blir hele kroppen vår involvert. Spesialiserte smertenevroner i hele kroppen overfører nevrale impulser inn i ryggmargen, hvor de videresendes til hjernen. Dette betyr at ryggmargen spiller en stor rolle i vår smertefølelse; faktisk, leger håndterer ofte smerten ved fødsel ved å administrere en epidural, som innebærer å injisere bedøvelsesmidler i rommet rundt lumbale ryggmargen, og blokkerer nevrale impulser fra å nå hjernen.
Tenk deg nå om en nerveskade i stedet for å undertrykke nevral overføring på dette tidspunktet gjorde disse nevronene overfølsomme. Selv en mild berøring i det berørte området vil føre til at en bølge av nerveimpulser beveger seg oppover ryggmargen, og registreres som intens smerte. Tidligere forskning identifiserte flere mekanismer som kan forårsake slik hypersensibilisering, men ingen forventet at PNN-er skulle være involvert.
For noen år siden så Khoutorsky imidlertid en artikkel som rapporterte at PNN-er dekket visse små nevroner i en hjerneregion der smerteinformasjon overføres. Disse "hemmende interneuronene" danner synapser på smerteneuronene, og undertrykker deres evne til å overføre smertesignaler. Khoutorsky lurte på om PNN-er kunne gjøre noe lignende ved det kritiske smerterelépunktet inne i ryggmargen, og han ba sin doktorgradsstudent Shannon Tansley om å se nærmere på det. "På den tiden var ingenting kjent," sa Khoutorsky.
Tansley fant faktisk ut at PNN-er omsluttet visse nevroner i ryggmargen der den videresender smertesignaler til hjernen. Nevronene har lange aksoner (“halen” som sender signaler til neste celle på rad) som peker oppover ryggmargen til hjernen. De har også et sett med hemmende interneuroner festet til seg gjennom små hull i PNN, og de hemmende nevronene kan undertrykke avfyringen av de lange fremspringende nevronene, krympe signalet som når hjernen og stumpe følelsen av smerte. Tansley oppdaget, til hennes overraskelse, at bare disse hemmende nevronene i ryggmargsrelépunktet var belagt med PNN.
Dette funnet inspirerte Khoutorskys team til å gjennomføre eksperimenter på laboratoriemus for å finne ut om disse nettene på en eller annen måte var involvert i kronisk smerte etter en perifer nerveskade. De kuttet grener av musens bakbensnerve, kjent som isjias, mens den var under generell anestesi. Dette etterligner isjiasskader hos mennesker, som er kjent for å forårsake vedvarende smerte. Dager senere målte Khoutorskys team musens smerteterskel med ikke-skadelige tester, for eksempel timing av hvor raskt den rekylerte seg fra en oppvarmet overflate. Som forventet så teamet museskjermen kraftig økt smertefølsomhet - men de la også merke til at PNN-ene rundt de projiserte nevronene var oppløst. Akkurat som hjernens endringer i kritiske perioder påvirker PNN-er, hadde de brå endringene etter nerveskade i musen modifisert PNN-ene i ryggmargens smertekrets.
Teamet fant deretter ut hva som forårsaket ødeleggelsen av nettene: mikroglia, hjerne- og ryggmargscellene som setter i gang reparasjoner etter sykdom og skade. For å teste sammenhengen mellom mikroglia og smerte, henvendte teamet seg til mus med praktisk talt ingen mikroglia (gjort mulig med genteknologi) og utførte den samme operasjonen. Hos disse musene forble PNN-ene intakte etter isjiasnerveoperasjonen, og bemerkelsesverdig nok ble ikke musene overfølsomme for smertefulle stimuli. For å bekrefte forbindelsen brukte teamet forskjellige midler for å løse opp nettene, noe som økte musenes følsomhet for smerte.
Dette beviste at PNN-ene direkte undertrykte smertefølsomhet. Ved å måle synaptisk overføring med elektroder fant Khoutorskys team til og med ut hvordan det fungerer. Nedbryting av PNN-ene forårsaket en kjedereaksjon som resulterte i økt signalering fra de utstikkende nevronene som sender smertesignaler til hjernen: Når mikrogliaene som reagerer på nerveskaden løste opp PNN-ene, svekket dette påvirkningen fra de hemmende nevronene som normalt demper avfyringen av hjerneprojeksjonsnevronene. Å miste de hemmende bremsene betydde løpende nevrale skyting og intens smerte.
Microglia frigjør mange stoffer som får smerteneuroner til å bli overfølsomme etter nerveskade, men deres uventede virkning på PNN-er har en stor fordel: spesifisitet. "Vanligvis er det perineuronale nett gjør at de låser plastisitet, og de beskytter også celler," sa Khoutorsky. "Så hvorfor er disse nettene bare rundt disse smerterelénevronene, og ikke rundt andre celletyper [i nærheten]?" Han mistenker at det er fordi dette smerterelépunktet i ryggmargen er så viktig at disse nevronene og forbindelsene deres trenger ekstra beskyttelse slik at deres kontroll over smerteoverføring er sterk og pålitelig. Bare noe så dramatisk som en nevrale skade kan forstyrre den stabiliteten.
"Det fine med denne mekanismen er at den er selektiv for spesifikke celletyper," sa Khoutorsky. Stoffene mikroglia frigjør for å øke nevrale avfyring og forårsake smerte etter nevrale skader påvirker alle typer celler i nærheten, men PNN-ene omslutter kun disse nevronene nøyaktig ved det kritiske relepunktet i ryggmargen.
Forskning er i gang for å bedre forstå denne nye mekanismen for kronisk smerte. Hvis forskere kan utvikle metoder for å gjenoppbygge PNN-er på disse nevronene etter skade, kan det gi en ny behandling for kronisk smerte - et presserende behov, tatt i betraktning at opiater, den nåværende løsningen, mister sin styrke over tid og kan bli avhengighetsskapende eller føre til dødelig overdose.
Det som foregår inne i nevroner er fascinerende og viktig å forstå, men nevrale nettverk dannes av individuelle nevroner koblet sammen, og her er det den forsømte brusksementen i rommet mellom dem som er livsviktig.
