Dyp hjernestimulering (DBS), der elektroder implantert i hjernen leverer elektriske impulser til spesifikke mål, er en effektiv klinisk behandling for flere nevrologiske tilstander. DBS brukes i dag til å behandle bevegelsesforstyrrelser som Parkinsons sykdom, essensiell tremor og dystoni, samt tilstander som epilepsi og tvangslidelser. Behandlingen krever imidlertid hjernekirurgi for å sette inn stimuleringselektrodene, med potensial til å forårsake en rekke bivirkninger.
For å fjerne behovet for invasiv kirurgi, har forskere fra Pohang University of Science and Technology (POSTECH) i Korea utvikler en ikke-invasiv nevral stimuleringsstrategi basert på piezoelektriske nanopartikler. Nanopartikler har to funksjoner – forbigående åpning av blod-hjerne-barrieren (BBB) og stimulerende frigjøring av dopamin – begge kontrollert av eksternt påført fokusert ultralyd.
Piezoelektriske nanopartikler er av interesse som nevrale stimulatorer fordi de som respons på ytre stimuli – som ultralyd, for eksempel – deformerer og sender ut likestrøm. Forskerne foreslår at denne strømmen deretter kan brukes til å stimulere dopaminerge nevroner til å frigjøre nevrotransmittere.
En nøkkelutfordring er å levere nanopartikler til hjernen, nærmere bestemt hvordan man får dem over BBB. For å oppnå dette vendte forskerne seg til nitrogenoksid (NO), et svært reaktivt molekyl som viser potensial for BBB-forstyrrelser. De designet et multifunksjonelt system, beskrevet i Naturbiomedisinsk ingeniørfag, omfattende en bariumtitanat-nanopartikkel belagt med NO-frigjørende BNN6 og polydopamin (pDA). Som svar på ultralyd bør disse nanopartikler generere både NO og likestrøm.
For å teste deres tilnærming, hovedforfatter Vant Jong Kim og kolleger undersøkte først nanopartiklers evne til å frigjøre NO. Som svar på 5 s med fokusert ultralyd med høy intensitet (HIFU), frigjorde nanopartikler øyeblikkelig NO. De evaluerte også den piezoelektriske oppførselen ved å bruke et patch-clamp-oppsett. Mens løsemiddel uten pDA-belagte nanopartikler ikke viste noen strømtopper, i nærvær av nanopartikler, ble det sett karakteristiske strømtopper med intensiteter proporsjonal med ultralydintensiteten.
DBS antas å stimulere nervesystemet elektrisk ved å åpne Ca2+ kanaler av nærliggende nevroner og deretter akselererende nevrotransmitterfrigjøring ved synapsen. For å undersøke om nanopartikkelgenerert strøm kunne gi lignende nevral stimulering, overvåket teamet Ca2+ dynamikken til nevronlignende celler. Intracellulær Ca2+ konsentrasjonen økte betydelig i celler som mottok både nanopartikler og ultralyd, mens enten ultralyd eller nanopartikler alene ikke hadde noen effekt.
Celler behandlet med ultralydstimulerte nanopartikler genererte også en økt ekstracellulær konsentrasjon av dopamin, noe som indikerer Ca.2+ influx-mediert nevrotransmitterfrigjøring. Igjen ble ingen signifikant endring sett med verken ultralyd eller nanopartikler alene. Tester med ikke-piezoelektriske nanopartikler viste ubetydelige endringer i Ca2+ tilstrømning og frigjøring av nevrotransmitter, noe som indikerer at disse effektene først og fremst oppstår som respons på piezoelektrisk stimulering.
Forskerne utførte deretter en serie med in vivo studier. For å undersøke NO-mediert BBB-åpning injiserte de mus intravenøst med NO-frigjørende piezoelektriske nanopartikler og påførte deretter HIFU på målrettede hjernesteder under ultralydveiledning.
To timer etter injeksjon avslørte transmisjonselektronmikroskopi betydelig høyere mengder nanopartikler akkumulert inne i dyrenes hjerner sammenlignet med kontrollgrupper, noe som viste at frigjøring av NO midlertidig forstyrret de tette koblingene i BBB. Forskerne viste også at 2 timer etter HIFU-påføring var BBB ikke lenger permeabel, noe som bekrefter at den NO-medierte BBB-forstyrrelsen bare er midlertidig.
Til slutt evaluerte teamet de terapeutiske effektene av nanopartikler ved hjelp av en musemodell av Parkinsons sykdom. Mus ble injisert med nanopartikler etterfulgt av flere påføringer av HIFU ved den subthalamiske kjernen (den amerikanske Food and Drug Administration-godkjente DBS-målrettingsstedet) for å gjenopprette dopaminnivåene i hjernen.
DBS ved bruk av ultralyddrevne nanopartikler forbedret dyrenes atferdsfunksjoner, inkludert motorisk koordinasjon og bevegelsesaktivitet. Musene viste en gradvis forbedring i motorisk funksjon med daglig HIFU-stimulering i 10 dager, med lokomotorisk aktivitet nesten gjenopprettet på dag 16. Teamet antar at de piezoelektriske nanopartikler induserte nevrotransmitterfrigjøring, noe som betydelig lindret symptomene på Parkinsons sykdom uten å forårsake noen signifikant toksisitet .
Personlig hjernestimulering kan behandle depresjon som ikke kan behandles
"Vi håper at ultralydresponsive NO-frigjørende piezoelektriske nanopartikler kan videreutvikles til minimalt invasive terapeutiske tilnærminger for behandling av nevrodegenerative sykdommer," konkluderer de.
Gruppen bruker nå grunnleggende studier for å finne ut de underliggende mekanismene for NO-mediert BBB-åpning. "Vi utvikler også neste generasjons NO-modulerende materialer for å maksimere deres kliniske bruk samtidig som de minimerer uønskede bivirkninger," forklarer førsteforfatter Taejeong Kim.
