Hepatitt B er den vanligste formen for hepatitt. HBV overføres vanligvis gjennom blod eller seksuelle relasjoner, og er ansvarlig for en av de mest alvorlige og vanlige infeksjonssykdommene.
Dette viruset infiserer levercellene, noe som resulterer i en kort betennelse i leveren som kan utvikle seg til en kronisk infeksjon. Alvorlige sykdommer som skrumplever eller leverkreft kan skyldes dette. Det finnes ingen effektiv behandling for den kroniske formen av sykdommen, som kun kan forebygges ved vaksinasjon.
Forskere fra Universitetet i Genève identifisert et essensielt proteinkompleks som er aktivt når viruset infiserer kroppen vår. De dechiffrerte den nøyaktige funksjonen til denne beskyttelsesmekanismen.
Et UNIGE-team ledet av Michel Strubin, en førsteamanuensis ved Institutt for mikrobiologi og molekylær medisin og Genèvesenteret for inflammasjonsforskning ved UNIGE-fakultetet, oppdaget i 2016 en mekanisme for denne sykdommen som er avgjørende for å forstå: når vår immunsystem forsvarer seg mot det, et kompleks, eller et gjensidig avhengig sett, av seks proteiner kalt SMC5/6, tilstede i cellene våre, oppdager viruset DNA og blokkerer det.
Viruset reagerer deretter ved å frigjøre et unikt protein kalt X-proteinet. Dette proteinet trenger inn i cellen og bryter ned SMC5/6, noe som gjør det ute av stand til å utføre sin vaktpostrolle.
SMC5/6s rolle i antiviralt forsvar var ukjent før dette funnet. Det ble oppdaget å være avgjørende for å beholde kromosomenes strukturelle integritet. En ny utvikling har blitt gjort av Michel Strubins team i dag. UNIGE-forskerne har bestemt de tre prosessene og de spesifikke proteinene som trengs for at SMC5/6 skal utføre sin antivirale funksjon i en studie som ble utført i samarbeid med det amerikanske farmasøytiske selskapet Gilead Sciences.
Fabien Abdul, en senior forsknings- og undervisningsassistent ved Institutt for mikrobiologi og molekylær medisin ved UNIGE Det medisinske fakultet, sa: "I det første trinnet oppdager et protein av SMC5/6-komplekset virusets DNA og fanger det. Deretter tar et andre protein i komplekset – SLF2 – det fangede DNA-et til viruset inn i et underrom av kjernen til den angrepne cellen, kalt PML-kroppen. Et tredje protein – Nse2 – kommer da inn og hemmer viruset. kromosom».
"Ettersom SMC er en stor familie av proteinkomplekser, ønsket forskerne også å vite om andre 'medlemmer' av denne familien var i stand til å binde seg til hepatitt B viralt DNA. Vi oppdaget at denne kompetansen var unik for SMC5/6.»
Michel Strubin, studiens siste forfatter, sa: "For å oppnå disse resultatene jobbet vi med in vitro cellekulturer. Vi brukte molekylærbiologiske teknikker og, mer spesifikt, genetiske sakser kalt CRISPR-Cas9. Dette verktøyet tillot oss å kutte DNA-tråder inne i cellene og dermed slette eller modifisere genet som koder for hvert protein som utgjør SMC5/6-komplekset."
"Takket være denne teknikken kunne vi få ett eller annet av proteinene til å forsvinne og dermed forstå deres respektive funksjoner i komplekset. Basert på disse observasjonene kan de tre trinnene i den antivirale mekanismen etableres."
Aurélie Diman, en postdoktor ved Michel Strubins laboratorium, sa, "Denne oppdagelsen gir en bedre forståelse av hvordan komplekset fungerer under dets antivirale virkning. Det kan dermed bane vei for å identifisere nye terapeutiske mål for å bekjempe hepatitt B-viruset. Det neste forskningsstadiet vil bestå i å bedre dechiffrere virusets hemmingsmekanisme i cellekjernens underrom."
Tidsreferanse:
- Abdul, F., Diman, A., Baechler, B. et al. Smc5/6 demper episomal transkripsjon med en tre-trinns funksjon. Nat Struct Mol Biol 29, 922–931 (2022). GJØR JEG: 10.1038/s41594-022-00829-0
