"Alle livsformer på jorden har det samme problemet," sa Jonathan Kagan, en immunologiforsker ved Boston Children's Hospital. "Og det er å håndtere infeksjon." Akkurat som vi bekymrer oss for bakterielle infeksjoner, er bakterier på vakt etter virus som kalles fager som infiserer dem, og - som alle organismer i alle livets rike - har de utviklet et arsenal av molekylære verktøy for å bekjempe infeksjoner.
Store, komplekse skapninger som mennesker kan splurge på enorme immunsystemer av spesialiserte celler som oppdager eller ødelegger inntrengere. Enklere organismer som planter og bakterier må ofte i stedet stole på serier med multitasking-proteiner som, i likhet med sveitsiske hærkniver, er utstyrt for begge jobbene. Fordi forsvar er en så universell bekymring, er det ikke overraskende at mange av disse defensive systemene har blitt bevart gjennom evolusjon og delt mellom forskjellige organismer, inkludert mennesker.
Men en ny studie publisert denne måneden i Vitenskap oppdaget at en familie av proteiner i bakterier og archaea, de enkle prokaryote cellene som er den eldste livsformen, oppdager virus på en måte som aldri er sett før.
Passer som hånd i hanske
På grunn av fremskritt innen gensekvensering og bioinformatiske teknikker, har mange av de antivirale forsvarene som bakterier bruker, begynt å komme til syne først i løpet av de siste 50 årene. Men interessen for dem har økt det siste tiåret på grunn av det kraftige genredigeringsverktøyet som utnytter det bakterielle CRISPR-Cas9-systemet. Verktøyets suksess har fått forskere til å fokusere mer på hvordan bakterielle molekyler gjenkjenner virus og eliminerer dem.
Noen av disse antivirale forsvarene, for eksempel CRISPR-Cas9, gjenkjenner spesifikke sekvenser i DNAet som en fag injiserer inn i verten. Andre merker ikke direkte fragmenter av viruset, men reagerer på bevis på skaden viruset forårsaker, for eksempel skadet DNA eller feilfungerende cellulære prosesser - de molekylære ekvivalentene til det knuste glasset på stedet for et innbrudd.
Men de bakterielle immunsensorene kalt Avs-proteiner gjør det heller ikke, som forskere ledet av Feng Zhang fra Massachusetts Institute of Technology og Eugene Koonin av National Center for Biotechnology Information har nå oppdaget. Avs-proteiner kan direkte oppdage virale proteiner produsert av cellens kaprede maskineri.
Proteinovervåking er en risikabel strategi for mikrober: Selv noen få mutasjoner kan gjøre et proteins aminosyresekvens ugjenkjennelig, noe som gjør det mulig for et patogen å unnslippe deteksjon. De adaptive immunsystemene hos mennesker og andre virveldyr kan jage etter virale proteiner fordi de kan distribuere milliarder av spesialiserte celler for å utføre søket - et alternativ som ikke er åpent for individuelle bakterier.
Likevel fant Zhangs gruppe at Avs-proteiner ikke er plaget av små endringer i aminosyresekvenser - eller av store, for den saks skyld. "Vi testet 24 forskjellige fager, som spenner over ni fagfamilier," sa Alex Gao, en biokjemiker ved Stanford University og hovedforfatter på papiret, "og fant ut at det nesten var denne overordnede aktiveringen" av Avs.
De målrettede proteinene i de forskjellige virusfamiliene hadde nesten helt forskjellige aminosyresekvenser, men de utførte alle samme jobb: å spole opp tråder av viralt DNA og pakke dem inn i nydannede viruspartikler. Følgelig beholdt de alle den samme funksjonelle formen.
Avs-proteiner drar fordel av denne molekylære likheten, innså teamet. Proteinene "gjenkjente tredimensjonale folder og former, snarere enn sekvenser," forklarte Gao. Et Avs-protein "vikler seg i grunnen som hånd i hanske rundt en hånd." Denne typen 3D-strukturell gjenkjennelse "har ikke mye presedens, så vidt vi vet, i molekylærbiologi," la han til.
Den eneste måten for disse virale proteinene å unnslippe Avs-deteksjon ville være å mutere til en ugjenkjennelig form. Men "å endre formen uten å destabilisere proteinet eller på annen måte kompromittere dets funksjon i fagen er ikke trivielt," sa Koonin.
De allsidige gjenkjennelsesferdighetene til Avs-proteinene er ikke begrenset til å oppdage virus som infiserer bakterier. Koonin husket at han spurte Gao som en spøk om Avs-proteinene kunne oppdage animalske herpesvirus - svært fjerne slektninger til fagene som ble testet i avisen. Til sin overraskelse svarte Gao: "'Ja, det har vi allerede gjort! De gjør." Avs-proteiner gjenkjente DNA-pakningsproteinene i humane herpesvirus, selv om gjenkjennelsen var svakere enn for bakteriefagene.
"Det er første gang jeg vet om at et inntrengergjenkjennende element kan identifisere virus som infiserer slike fjerne organismer," sa Rotem Sorek, en mikrobiell genetiker ved Weizmann Institute of Science som ikke var involvert i studien.
Når Avs-proteiner oppdager virale proteiner, kan de slå ut mot viruset på en rekke måter - i det minste noen av dem ender i bakteriell selvdestruksjon. Cellulært selvmord kan virke lite intuitivt som forsvar, men bakterier lever ofte i kolonier med sterk genetisk likhet. Ved å ødelegge seg selv kan infiserte celler beskytte naboer som i hovedsak er tvillingene deres, noe som "gir perfekt mening" som en evolusjonsstrategi, sa Koonin.
Dessuten, når virusproteiner blir tydelige for Avs-forsvaret i en bakterie, samler viruset allerede kopier av seg selv og vil snart bryte ut av den infiserte cellen. På det tidspunktet, sa Sorek, "det er ingen unnslippe fra døden av fagen uansett."
Små lærere
I sine studier av andre immunforsvar i bakterier og arkea, har forskere avdekket slående paralleller til de i de mer komplekse eukaryote cellene til mennesker og andre organismer. Noen av disse genetiske likheter i form og funksjon er nærme nok til å antyde at vi eukaryoter direkte arvet noen av våre forsvar fra våre prokaryote forfedre.
Det gjenstår å se om vi har arvet noe av Avs-proteinene. Mens en snert av menneskelige medfødte immunsensorer gjenkjenner spesifikke patogenproteiner, har ingen ennå funnet noe lignende protein-formgjenkjenning på jobb i våre medfødte immunsensorer. Avs-proteiner har noen spennende strukturelle likheter med visse eukaryote defensive molekyler, men likheten kan være et produkt av konvergent evolusjon og kraften til mønstergjenkjenning som en defensiv strategi. "Det er mulig at naturen virkelig liker å lage disse [immunsensorene] fordi det fungerer veldig bra," sa Gao.
Gitt hvor godt protein-formgjenkjenning fungerer for bakterier og archaea, kan vi forvente at noe som Avs-proteiner til slutt vil dukke opp i eukaryoter. Kagan tror at, om ikke annet, kan denne oppdagelsen vekke interesse for å studere proteiner som mål for medfødte immunresponser.
Bakterier "har ikke sluttet å lære oss," sa Kagan. "De lærte oss om DNA-replikasjon, de lærte oss om DNA-reparasjon, de lærte oss om celledeling, og nå kan de lære oss om immunitet."
