Cellulær selvdestruksjon kan være eldgammel. Men hvorfor? | Quanta Magazine

Til å begynne med kan det være vanskelig å si når en celle er på randen av selvdestruksjon.

Det ser ut til å gjøre sin vanlige virksomhet, transkribere gener og lage proteiner. Kraftsenterorganellene kalt mitokondriene driver pliktoppfyllende ut energi. Men så mottar et mitokondrie et signal, og dets typisk rolige proteiner slår seg sammen for å danne en dødsmaskin.

De skjærer gjennom cellen med betagende grundighet. I løpet av få timer ligger alt som cellen hadde bygget i ruiner. Noen få membranbobler er alt som gjenstår.

"Det er virkelig utrolig hvor raskt, hvor organisert det er," sa Aurora Nedelcu, en evolusjonsbiolog ved University of New Brunswick som har studert prosessen i alger.

Apoptose, som denne prosessen er kjent, virker like usannsynlig som den er voldelig. Og likevel gjennomgår noen celler denne ødeleggende, men forutsigbare serien med trinn for å drepe seg selv med vilje. Da biologer først observerte det, ble de sjokkert over å finne selvindusert død blant levende, strevende organismer. Og selv om det viste seg at apoptose er en viktig kreativ kraft for mange flercellede skapninger, er den fullstendig ødeleggende for en gitt celle. Hvordan kan en atferd som resulterer i en celles plutselige død utvikle seg, enn si vedvare?

Verktøyene for apoptose, har molekylærbiologer funnet, er merkelig utbredt. Og ettersom de har forsøkt å forstå dens molekylære prosess og opprinnelse, har de funnet noe enda mer overraskende: Apoptose kan spores tilbake til eldgamle former for programmert celledød utført av encellede organismer - til og med bakterier - som ser ut til å ha utviklet den som sosial atferd.

Funnene fra en studie, publisert i fjor høst, antyder at den siste felles stamfaren til gjær og mennesker - den første eukaryoten, eller cellen som bærer en kjerne og mitokondrier - allerede hadde de nødvendige verktøyene for å gjøre slutt på seg selv for rundt 2 milliarder år siden. Og annen forskning, inkludert et viktig papir publisert i mai i fjor, indikerer at da organismen levde, var programmert celledød av et eller annet slag allerede millioner av år gammel.

Noen forskere mener at opprinnelsen til apoptose praktisert i cellene våre kan spores til mitokondriet, som er merkelig sentralt i prosessen. Andre har imidlertid mistanke om at opprinnelsen til celledød kan ligge i et kjøp for lenge siden mellom våre forfedre og bakterier. Uansett hvilken rute, den nye forskningen dukker opp fristende bevis på at programmert celledød kan være eldre enn noen var klar over, og mer universell. Hvorfor er livet så hjemsøkt av døden?

Når døden er planen

På slutten av 1950-tallet, cellebiologen Richard Lockshin ble fascinert av hva som skjer med vev en organisme ikke lenger trenger. Han jobbet i laboratoriet ved Harvard University til insekteksperten Carroll Williams, som hadde skaffet seg 20,000 XNUMX silkeormkokonger fra Asia; da de ankom laboratoriet, hadde deres metamorfose begynt. Inne i hver kokong holdt silkeormens celler på å dø slik at skapningen kunne bli en silkemøll. Lockshin fortsatte med å dokumentere målrettet vevsdød i kroppene deres, som han kalte "programmert celledød."

Omtrent samtidig, den australske patologen John Kerr vendte et elektronmikroskop på cellene til rotteembryoer for å gjøre en lignende oppdagelse. Etter hvert som embryoet utviklet seg, ble nye celler lagt til kroppsplanen. Imidlertid døde celler også. Det var ikke en ulykke, og det var ikke et resultat av en skade. Denne døden, som han kalte "apoptose", var "et aktivt, iboende kontrollert fenomen," skrev Kerr. Hos rotteembryoene var døden planen.

Forskere som observerte denne typen dødsfall, kom til slutt frem til en fornuftig forklaring på det. Under utviklingen blir en jordklode av raskt delende celler til noe med vinger og antenner, eller fingre og tær. Underveis må noen av disse cellene komme ut av veien for resten. Selv hos voksne ga programmert celledød vitenskapelig mening. Usunne celler - som de som påløper DNA-skade - må kunne eliminere seg selv fra en flercellet kropp, for at de ikke skal forårsake ytterligere ødeleggelse av cellene rundt dem. Forskere fant også at apoptosesvikt kunne føre til sykdom, noe som også var passende. I kreft, en celle som burde ha dødd - en celle hvis DNA har så mange feil at den burde ha fjernet seg selv - gjør det ikke. Ved autoimmune og andre sykdommer gjør celler som ikke bør dø, og omvendt: Celler som bør dø, gjør det ikke.

Eksperter antok imidlertid at denne ferdigheten var unik for flercellede organismer, som hadde kropper laget av mange celler som andre celler kunne dø for. Hvilket mulig godt kan en encellet organisme høste av sin egen død? Evolusjon kunne neppe favorisere en atferd som fjernet bæreren fra genpoolen.

"Det så ikke ut til å gi mening hvorfor noe aktivt ville drepe seg selv," sa Pierre Durand, en evolusjonsbiolog ved University of the Witwatersrand i Sør-Afrika.

Men etter hvert som forskere skisserte disse dødsprotokollene mer detaljert, begynte noen å innse at encellede eukaryoter hadde lignende verktøy og evner. I 1997, et team av forskere ledet av biokjemikeren Kai-Uwe Fröhlich rapporterte gjærceller metodisk demontere seg selv - det første kjente tilfellet av en "encellet nedre eukaryot" som har det grunnleggende maskineriet for programmert celledød. Snart sluttet encellede alger, protister og andre sopp seg til rekken av skapninger kjent for selvfremkalt død.

Da biologer prøvde å forstå hvordan organismer kunne ha utviklet denne evnen, ble de tvunget til å ta et annet spørsmål: Hvis programmert celledød ikke dukket opp med multicellularitet, hvor kom den så fra?

Verktøy for jobben

Her er hva som skjer når en eukaryot celle dømmer seg selv til å dø.

Først kommer det et signal om at slutten er kommet. Hvis det er fra utsiden av cellen - hvis de omkringliggende cellene har merket sin nabo for død - kommer signalet til cellens overflate og binder en dødsreseptor, som starter apoptose. Hvis signalet kommer fra innsiden av cellen - hvis årsaken til døden er skade på genomet, for eksempel - starter prosessen med at mitokondriene snur seg mot vertscellen deres.

I begge tilfeller går spesialiserte enzymer snart i gang. Noen apoptotiske faktorer, som caspaser hos dyr, kan aktivere hverandre i en kaskade av oppsiktsvekkende hurtighet som blir en sverm og kutter cellens strukturer til bånd. Etter det er cellens skjebne beseglet.

"Det er mange veier til celledød," sa L. Aravind, en evolusjonsbiolog ved National Center for Biotechnology Information. De ender alle med apoptotiske enzymer, og med fragmenter av protein og DNA der en celle pleide å være.

Apoptose er så strengt kontrollert, og så mye praktisert, at det er vanskelig å ikke lure på hvor mekanismene har sin opprinnelse - både delene som utgjør maskinen, som må ha kommet først, og måtene de jobber sammen på. Den nysgjerrigheten er det som drev Szymon Kaczanowski og Urszula Zielenkiewicz fra det polske vitenskapsakademiet til et nylig sett med eksperimenter. De ønsket å vite om apoptotiske proteiner fra én eukaryot ville fungere hvis de ble koblet til den apoptotiske maskinen til en fjern slektning. Hvis prosessen fortsatt fungerte, skjønte de, så må enzymenes funksjoner - måten de skjærer og terninger DNA eller aktiverer andre deler av maskineriet - i stor grad ha vært bevart over lange perioder.

Teamet konstruerte gjærkimærer som hadde apoptotiske enzymer fra hele den eukaryote verden: fra sennepsplanter, slimsopp, mennesker og parasitten som forårsaker leishmaniasis. Deretter induserte forskerne apoptose. De så at mange av disse kimærene var i stand til å henrette seg selv uavhengig av proteinenes opprinnelse. Dessuten opprettholdes "de forskjellige kjennetegnene for apoptose ofte," sa Kaczanowski, inkludert DNA-brudd og kondensering av kromatin i kjernen.

De lurte også på om bakterielle proteiner kunne stå for eukaryote. Da de undersøkte analoge proteingener fra en håndfull bakterier, observerte teamet programmert død i noen kimærer, men ikke alle. Det antydet at verktøyene for selvfremkalt død gikk før selv eukaryotene, konkluderte forskerne.

Ikke alle er enige i deres tolkning. Noen av disse proteinene, spesielt de som kutter DNA og proteiner, er farlige for cellen, sa Aravind; en celle kan dø rett og slett på grunn av skaden, snarere enn på grunn av en apoptotisk prosess.

Likevel tror Kaczanowski og Zielenkiewicz at det de ser er ekte programmert celledød. Og en av spekulasjonene deres om hvorfor bakteriegener kan fungere i eukaryoter, kobles sammen med en idé som har blitt slått om av biologer i flere tiår.

Teorien involverer mitokondriet - en organell som en gang var en frittlevende bakterie. Det er cellens energiprodusent. Det dukker også opp igjen og igjen i apoptoseveier. Guido Kroemer, som studerer rollen til mitokondrier i apoptose, kalte dem "selvmordsorganellene».

"Mange kaller det," sa Nedelcu, "den sentrale bøddelen av celledød."

En innsiden jobb?

Mitokondriet er en pen liten ting under mikroskopet, en pen pastill som inneholder en labyrint av membraner. Det bryter ned sukker for å generere ATP, et molekyl hvis energi driver nesten alle cellulære prosesser. Vi vet ikke nøyaktig hvordan den endte opp i oss: Den opprinnelige bakterien kan ha vært byttet til vår encellede stamfar og deretter unnslapp fordøyelsen ved hjelp av mystiske midler. Det kan ha vært en nabocelle som delte ressurser med vår forfar til deres skjebner var så sammenvevd at kroppene deres ble en.

Uansett opprinnelse har mitokondriet sitt eget lille genom, som er til overs fra sine dager med uavhengighet. Men mange av dens gener har flyttet til vertens genom. I 2002 skrev Aravind og Eugene Koonin et landemerkepapir med tanke på at eukaryoter kan ha fått noen av apoptose-genene sine fra mitokondriet. Denne lille resten av en bakterie kan være kilden til noen verktøy som eukaryote celler bruker for å drepe seg selv.

Genene for apoptose minnet Kaczanowski og Zielenkiewicz om et våpenkappløp mellom et rovdyr og dets byttedyr. I det nye papiret deres spekulerte de i at de kunne være gjenstander fra verktøyene utviklet av en byttedyrorganisme, antagelig den opprinnelige mitokondriebakterien, for å forsvare seg selv.

Kanskje, en gang fanget inne i vår eldgamle forfar, ble apoptotiske proteiner en måte for mitokondriet å stresse verten til å endre sin oppførsel, lyder en hypotese samlet av Durand og Grant Ramsey, en vitenskapsfilosof, i en anmeldelse de publiserte i juni i fjor. Eller kanskje de er restene av en måte mitokondriet sørget for at verten ikke kunne bli kvitt det - en gift som bare mitokondriene hadde motgiften for. Et sted underveis ble prosessen fanget opp eller transformert av verten, og en variant utviklet seg til egentlig apoptose.

Jakten på svar om opprinnelsen til eukaryotisk apoptose ser ut til å trekke forskere dypere inn i bakterieverdenen. Faktisk, noen lurer om svarene kan ligge i hvorfor encellede organismer tar sitt eget liv. Hvis en eller annen form for programmert celledød er eldre enn flercellet liv - eldre til og med enn eukaryoter - så kanskje en forståelse av hvorfor det skjer i organismer uten kropper til nytte og uten mitokondrier for å fremskynde prosessen, kan forklare hvordan alt startet.

Til beste for noen

Her er en grunn til at en encellet organisme kan velge å dø: for å hjelpe naboene.

På 2000-tallet, da Durand var postdoktor ved University of Arizona, oppdaget han noe spennende under et eksperiment med encellede eukaryote alger. Da han matet alger restene av deres slektninger som hadde dødd av programmert celledød, blomstret de levende cellene. Men da han matet dem, ble slektningene drept voldsomt, og algenes vekst avtok.

Programmert celledød så ut til å skape brukbare ressurser fra døde deler. Imidlertid kunne denne prosessen bare være til fordel for slektninger til de døde algene, fant han. "Det var faktisk skadelig for de av en annen art," sa Durand. I 2022, en annen forskergruppe bekreftet funnet i en annen alge.

Resultatene forklarer muligens hvordan celledød kan utvikle seg i encellede skapninger. Hvis en organisme er omgitt av slektninger, kan dens død gi næring og dermed fremme dens slektningers overlevelse. Det skaper en åpning for naturlig utvalg for å velge verktøyene for selvfremkalt død.

Bakterier er også encellede, og kan leve blant deres pårørende. Kan de også dø for noe større gode? Det er hint om det under de rette forholdene, kan bakterier infisert med et virus ta livet av seg for å stoppe spredningen av sykdom. Disse avsløringene har omformet hvordan forskere tenker om programmert celledød, og Aravind oppdaget nylig en annen brikke i puslespillet.

Det involverer proteinregioner kalt NACHT-domener, som vises i noen animalske apoptoseproteiner. NACHT-domener finnes også i bakterier. Faktisk, i naturen, tar mikrobene som har flest NACHT-domener noen ganger i det som ser veldig ut som flercellet liv, sa Aravind. De vokser i kolonier, noe som gjør dem spesielt sårbare for smitte og spesielt sannsynlig å dra nytte av hverandres selvoppofrelse.

Aravinds kollega Aaron Whiteley og laboratoriet hans ved University of Colorado og laboratoriet hans utstyrt E. coli med NACHT-domener og dyrket dem i reagensrør. Så infiserte de cellene med virus. Påfallende nok fant de at NACHT-bærende proteiner var nødvendig for å utløse en form for programmert celledød, med infiserte celler som drepte seg selv så raskt at virusene ikke var i stand til å replikere. Deres offer kunne beskytte andre rundt dem mot infeksjon, sa Aravind.

Disse bevarte domenene forteller en historie om apoptotisk opprinnelse, ifølge Aravind. "Du hadde allerede et forhåndslaget celledødsapparat som var der i visse bakterier," sa han. Så, på et tidspunkt, plukket noen avstamninger av eukaryote celler opp dette verktøysettet, som til slutt ga celler i flercellede organismer en måte å dø for det større beste.

Han tror ikke lenger bevisene peker på mitokondriet som den eneste bakterielle kilden til apoptoseproteiner. Mitokondriet er den primære bakterieresten som fortsatt lever i de fleste eukaryote celler, og for 25 år siden var den den logiske kandidaten for disse mystiske genene, sa han. I årene etter har imidlertid noe annet blitt klart: Mitokondriet var sannsynligvis ikke alene.

Bakterien i oss

Eukaryote genomer, har forskere gradvis innsett, bærer mange spor av bakteriegener, rester av en stille parade av andre skapninger som satte sine spor på oss. De kan ha vært symbionter, som mitokondriet, det spratt inn og ut av forskjellige eukaryote avstamninger, og etterlater gener. "Vi bør nå innse at denne situasjonen sannsynligvis fortsatte gjennom hele den eukaryote evolusjonen," sa Aravind.

Gener involvert i apoptose kan ha kommet fra tidligere symbiotiske partnere som siden har dratt. Eller de kan være resultatet av horisontal genoverføring - en prosess som en gang ble antatt å være sjelden og nå ansett som relativt utbredt - hvor gener kan hoppe fra en organisme til en annen gjennom prosesser som er fortsatt under arbeid. Pakker med nyttige gener kan hoppe mellom livets riker og vedvare i nye organismer hvis fordelene er store nok.

En av disse fordelene ser merkelig nok ut til å være programmert selvdestruksjon.

Alt dette er viktig fordi det bringer fokus på den sammenfiltrede virkeligheten som ligger til grunn for den flaue setningen «survival of the fittest». Evolusjon fungerer på overraskende måter, og gener har mange formål. Det som likevel blir tydeligere er at en slags primitiv kollektivitet – og med den organiserte selvofringer av levende ting – fortsatte i muligens milliarder av år før flercellet liv oppsto. Kanskje, ettersom forskere fortsetter å sette sammen opprinnelsen til celledød, vil vi finne en bredere forestilling om hva død og liv er for noe.