Pankreatisk duktalt adenokarsinom (PDAC) anses som ikke-immunogent, med studier som viser dets motvilje mot PD1 og CTLA4 immunkontrollpunktterapier (IKT). Dette skyldes delvis tidens immunsuppressive tilstander, men mekanismene bak denne resistensen er ikke fullt ut forstått.
I en ny studie har forskere ved The University of Texas MD Anderson Cancer Center har oppdaget en ny immunterapikombinasjon, rettet mot sjekkpunkter i både T-celler og myeloide suppressorceller, som vellykket omprogrammerte tumorimmune mikromiljøet (TIME) og betydelig forbedret antitumorresponser i prekliniske modeller for kreft i bukspyttkjertelen.
Ved å bruke høydimensjonal immunprofilering i kreft i bukspyttkjertelen hos mus og mennesker, undersøkte forskere nøye mekanismer for immunterapi motstand. De bestemte også potensielle terapeutiske mål.
De oppdaget at blokkering av mange forskjellige TIME-immunsuppressive prosesser økte overlevelsesraten betydelig hos forsøksdyr, noe som tyder på en potensiell terapeutisk tilnærming for denne svært dødelige og motstandsdyktige kreft.
Tilsvarende forfatter Ronald DePinho, MD, professor i kreftbiologi, sa: "Denne trippelkombinasjonsterapien førte til en enestående kurativ respons i våre modeller. Den rådende oppfatningen har vært at kreft i bukspyttkjertelen er ugjennomtrengelig for immunterapi, men denne prekliniske studien viser at den kan være sårbar for riktig kombinasjonsbehandling. Dessuten øker tilstedeværelsen av disse målene i humane bukspyttkjertelkreftprøver muligheten for at slike terapeutiske kombinasjoner en dag kan hjelpe våre pasienter."
For å undersøke hvordan ulike immunterapier påvirker TIME, utførte forskerne encellet RNA-sekvensering og høydimensjonal immunologisk profilering. De oppdaget to spesielle immunologiske sjekkpunktproteiner som var vesentlig uttrykt i utslitte T-celler: 41BB og LAG.
Da forskere testet antistoffer rettet mot disse sjekkpunktene, fant de at modeller behandlet med en 41BB-agonist og LAG3-antagonist hadde langsommere tumorprogresjon, høyere nivåer av antitumorimmunitetsindikatorer og betydelig høyere overlevelsesrater enn behandling med enten antistoff alene eller med andre sjekkpunkthemmere. Spesielt fraværet av effekt av anti-PD1- eller anti-CTLA-4-terapi i disse prekliniske undersøkelsene samsvarte nøye med humane data.
Forskerne bekreftet tilstedeværelsen av disse to terapeutiske målene hos mennesker bukspyttkjertelkreft prøver og fant at 81 % og 93 % av pasientene som ble studert hadde T-celler som uttrykker henholdsvis LAG3 og 41BB.
Forskerne så også på forsøk på å omprogrammere TIME for å gjøre svulster mer følsomme for immunterapi fordi denne kombinasjonen av dobbeltterapi ikke helt utryddet etablerte kreftformer. Mange myeloid-avledede suppressorceller (MDSCs) uttrykte CXCR2, et protein knyttet til å tiltrekke immunsuppressive celler, var til stede i TIME ved baseline. CXCR2-hemming forhindret tumorutvikling og reduserte MDSC-migrasjon; det var imidlertid ikke helbredende. Forskerne ble oppfordret til å utvikle en kombinasjon rettet mot 41BB, LAG3 og CXCR2.
Denne trippelkombinasjonen resulterte i fullstendig tumorregresjon og forbedret total overlevelse i 90 % av prekliniske modeller. I en strengere laboratoriemodell som utvikler flere spontant oppståtte svulster med høyere behandlingsresistens, oppnådde kombinasjonen fullstendig tumorregresjon i over 20 % av tilfellene.
Tilsvarende forfatter Ronald DePinho, MD, professor i kreftbiologi, sa, "Dette er oppmuntrende resultater, spesielt med tanke på mangelen på effektive immunterapialternativer ved kreft i bukspyttkjertelen. Ved å målrette mot flere synergistiske mekanismer som kommer i veien for immun respons, kan vi gi T-celler en kampsjanse til å angripe disse svulstene. Selvfølgelig må vi fortsatt se hvordan denne kombinasjonen oversetter seg til et trygt og effektivt regime i klinikken, og vi inviterer andre forskere til å bygge videre på disse resultatene. Vi er optimistiske om at kreft i bukspyttkjertelen, og forhåpentligvis andre ikke-immunogene kreftformer, til slutt kan gjøres sårbare for kombinasjonsimmunterapi."
Tidsreferanse:
- Pat Gulhati, Aislyn Schalck, Shan Jiang, et al. Målretting av T-cellesjekkpunkter 41BB og LAG3 og myeloidcelle CXCR1/CXCR2 resulterer i antitumorimmunitet og varig respons ved kreft i bukspyttkjertelen. Naturkreft, 2022; GJØR JEG: 10.1038 / s43018-022-00500-z
