«Living Drug» CAR T tar på seg noen av menneskehetens verste medisinske plager

«Living Drug» CAR T tar på seg noen av menneskehetens verste medisinske plager

Tidsstempel: 28. juli 2023 10:00
'Living Drug' CAR T tar på seg noen av menneskehetens verste medisinske plager PlatoBlockchain Data Intelligence. Vertikalt søk. Ai.

Spør en kreftforsker hva tiårets banebrytende behandling er, og de vil fortelle deg at CAR T tar kronen.

Terapien utvikler en persons egne immunceller genetisk, og gjør dem til supersoldater som jakter på kreftblodceller. Med forbløffende hastighet har flere CAR T-terapier blitt godkjent av FDA for tidligere ubehandlet blodkreft. Så langt har over 15,000 XNUMX pasienter blitt behandlet med terapien.

For Dr. Carl June, en pioner innen teknologien ved University of Pennsylvania, skraper vi bare i overflaten av CAR Ts potensial.

I en perspektiv artikkel publisert i Natur denne uken la June og kollegene en vei videre.

Ved roten tar CAR T-terapi inn i det naturlige "dreperinstinktet" til en type immuncelle, kalt en T-celle, og dirigerer den til et bestemt mål - for eksempel blodkreftceller. Men med omhyggelig redesign kan CAR T-terapi bli genetisk konstruert for å takle et bredt spekter av menneskehetens mest fremtredende medisinske fiender: autoimmune sykdommer, astma og hjerte, lever- og nyresykdommer forårsaket av stadig mer stive muskler.

Enda mer spennende, CAR T kan hjelpe til med å rense ut eldre "zombie"-celler, som er knyttet til aldersrelaterte sykdommer, eller bekjempe HIV og andre virale infeksjonssykdommer.

"Vi begynner bare å realisere det fulle potensialet til dette levende stoffet," sa forfatterne.

Hva er CAR T igjen?

CAR T står for "kimerisk antigenreseptor T-terapi." Jeg liker å tenke på det som et Mr. Potato Head med plug-and-play-deler.

Kjernen "potet" er immun-T-cellen, en familie av celler som normalt kartlegger kroppene våre for å oppsøke og ødelegge inntrengere som kreft eller infeksjoner. Legg til dette BIL-"deler": genetisk konstruerte protein-"kroker" som kan gripe tak i et spesifikt protein på en syk celle.

CAR T ble først utviklet for å bekjempe HIV – med svake resultater – men den ble fremtredende for sin effektivitet ved behandling av blodkreft. Slik går det vanligvis: en pasients T-celler er isolert fra en blodprøve og genetisk forbedret med CAR-proteinkonstruksjoner i laboratoriet. Etter å ha blitt infundert tilbake i kroppen, unngår supersoldatene tumorcellenes forsvar, med en enkelt konstruert celle som dreper hundrevis om ikke tusenvis av kreftfiender.

CAR T er virkelig "en ny pilar for terapi," sa forfatterne. Med T-celler involvert i andre sykdommer, kan terapien gjøre mer?

En solid kamp

Det første grepet for å utvide CAR T utover blodkreft er rettet mot solide kreftformer – tenk på bukspyttkjertel, bryst, tykktarm og andre. Dessverre har resultatene "stort sett vært skuffende" i flere kliniske studier så langt, sa forfatterne.

Men fra disse feilene har vi lært tonnevis. I motsetning til blodkreft, bygger solide svulster en lokal biologisk "festning" og pumper ut kjemikalier som holder T-celler i sjakk og demper deres destruktive aktivitet. En idé for å hjelpe dem med å bryte gjennom er å direkte injisere CAR T-celler i svulster. En annen er å bruke CRISPR for å utstyre CAR T-celler med en genetisk profil – å legge til eller slette visse gener – som unngår disse forsvarene.

Dessverre gjenstår andre barrierer. Solide svulster er ofte sammensatt av et amalgam av celler, hver med sitt distinkte fingeravtrykk av overflateproteiner. Dette gjør det vanskelig for et enkelt CAR T-design å jakte på alle kreftceller. Noen proteinmål, kalt antigener, stikker også utsiden av friske celler, og forårsaker sideskade.

Da er det sjansen for å vekke en immunorkan. Her utvider CAR T-celler seg raskt inne i kroppen for å kjempe mot kreftmålet deres, men driver i sin tur kroppens immunsystem inn i krisemodus - en tilstand som kalles "cytokinfrigjøringssyndrom." Sluttresultatet kan være ødeleggende, med feber, et raskt blodtrykksfall og til og med multiorgansvikt.

Som med alle andre medisiner, er dosering nøkkelen. En potensiell måte å unngå overdreven immunforsvar er å gi T-celler et tidsbegrenset løft. I stedet for å legge CAR direkte inn i en celles genetiske kode som permanent transformerer dem til CAR T-supersoldater, er en løsning å bruke mRNA - "oversetteren" av gener. Sluttresultatet er likt, med cellen egnet for handling med sine nye CAR-proteiner. Men i motsetning til genetiske inserts, er mRNA midlertidig, noe som betyr at CAR T-celler kan miste sine supersoldater og gå tilbake til sin vanlige T-celleidentitet – i sin tur lar immunsystemet roe seg ned.

Et ekspanderende univers

Solide kreftformer er vanskelige å knekke, men den gode nyheten er at deres forsvar ikke eksisterer for andre sykdommer. For eksempel har autoimmune lidelser, diabetes, hjertemuskelavstivning eller zombieceller generelt ikke en beskyttende festning, noe som betyr at det er lettere for CAR T å tunnelere inn og beholde morderaktiviteten. I motsetning til kreft - kjent for deres evne til å mutere - har disse sykdommene ofte en jevn genetisk profil, slik at CAR kan beholde sin effekt.

Så langt er den mest lovende bruken av CAR T utenom kreft for autoimmune sykdommer.

Tilbake i 2022, en liten klinisk studie med pasienter med systemisk lupus erythematosus (SLE) – en livstruende autoimmun lidelse – fant at CAR T-celler raskt utvidet seg i kroppen og lindret symptomer.

SLE er den vanligste typen lupus. Her fører kroppens immunsystem krig mot sitt eget vev. Hovedsynderen er en annen type immuncelle, kalt en B-celle, som normalt produserer antistoffer for å bekjempe infeksjoner. Ved autoimmune sykdommer tar B-celler feil venn for fiende, og merker sunt vev – hjerte, lunge, nyrer – som mål for eliminering.

Etter CA T-behandling stolte ingen av de fem personene i forsøket på sine daglige immundempende legemidler lenger. Overraskende nok kom B-cellene deres tilbake noen måneder senere, men uten noen symptomer eller skade på organene.

I en annen proof of concept, brukte et team CAR T for en pasient med anti-syntetasesyndrom, en autoimmun sykdom som ødelegger lungene og musklene og forårsaker leddgikt. Tre måneder senere ble pasientens muskler bedre, sammen med mindre betennelse i lungene.

Forskere er eksperimenterer nå med CAR T i musemodeller av alvorlig astma, med cellene som beskytter mot alvorlige angrep som varer lenge etter selve behandlingen. Andre tiltak er å takle autoimmune sykdommer, som revmatoid artritt og multippel sklerose, som påvirker den beskyttende skjeden rundt nerver.

Selv om de er lovende, skiller ikke dagens CAR T-konfigurasjoner mellom friske eller syke B-celler. Flere anstrengelser optimaliserer CAR "kroker" for å spesifikt målrette mot skadelige. En studie hos mus for hemofili - en blødningsforstyrrelse - fant ut at de nyere designene lot friske B-celler være i fred. Kliniske studier for testing av designet er i gang.

Det ville vesten

Det er her CAR T blir virkelig eksperimentell.

Ta hjertefibrose - stivning av hjertemuskler - som kan skje etter skade eller kronisk sykdom eller under aldring, og til slutt fører til hjertesvikt. Det er få behandlingsalternativer.

I et proof of concept, en studie i fjor fant ut at direkte omprogrammering av T-celler inne i musekroppene ved bruk av mRNA reverserte arrvev i hjertet deres etter en enkelt injeksjon. Fibrose skjer ikke bare med hjerter. Lever, nyrer, lunger og muskler lider også av lignende stivhet, noe som gjør dem til ideelle mål for CAR T-terapi.

"Med mangel på terapier rettet mot fibrose direkte, kan CAR T-celler gi en potent og selektiv måte å behandle slike sykdommer på," sa forfatterne.

Men kanskje den mest dristige bruken av CAR T-terapi er å ødelegge eldre "zombie"-celler. Selv om de er i live, oppfyller ikke disse cellene sine normale plikter, de pumper i stedet ut en ramme av giftige molekyler i omgivelsene. Tonnevis av bevis viser at fjerning av disse cellene med kjemikalier eller genteknologi øker helsen, men med varierende effekt.

Her er hvor CAR T kan hjelpe. Aldrende celler har spesifikke antigener, noe som gjør dem til perfekte mål for terapien. En studie at behandlede mus med lungekreft og leversykdom fant at fjerning av zombieceller forlenget livet.

Konklusjon? CAR T-celler ekspanderer raskt utover onkologi. Veisperringer gjenstår: terapien er svært kostbar og potensielt farlig for å utløse immunstormer. Vi vet ennå ikke om cellene kan skade – eller forynge – sunt vev når de navigerer i kroppen.

Men for forfatterne går vi inn i neste kapittel av en transformativ behandling. "De teoretiske bruksområdene er enorme, og plattformen er kraftig ... vi begynner bare å realisere det fulle potensialet til dette levende stoffet."

Bilde Credit:  labden / Shutterstock.com

Tidstempel:

Mer fra Singularity Hub