Samozniszczenie komórek może być starożytne. Ale dlaczego? | Magazyn Quanta

Na początku może być trudno stwierdzić, kiedy komórka jest na skraju samozagłady.

Wygląda na to, że zajmuje się swoimi zwykłymi sprawami, transkrypcją genów i wytwarzaniem białek. Organelle zwane mitochondriami sumiennie wytwarzają energię. Ale wtedy mitochondrium otrzymuje sygnał i jego zazwyczaj spokojne białka łączą siły, tworząc maszynę śmierci.

Przecinają komórkę z zapierającą dech w piersiach dokładnością. W ciągu kilku godzin wszystko, co zbudowała komórka, legło w gruzach. Pozostało tylko kilka bąbelków membrany.

„To naprawdę niesamowite, jak szybko i jak to jest zorganizowane” – powiedział Aurorę Nedelcu, biolog ewolucyjny z Uniwersytetu w Nowym Brunszwiku, który badał ten proces w algach.

Apoptoza, jak nazywa się ten proces, wydaje się równie nieprawdopodobna, co gwałtowna. A jednak niektóre komórki poddają się tej niszczycielskiej, ale przewidywalnej serii kroków, aby celowo się zabić. Kiedy biolodzy zaobserwowali to po raz pierwszy, byli zszokowani odkryciem samoistnej śmierci wśród żywych, walczących organizmów. I choć okazało się, że apoptoza jest istotną siłą twórczą dla wielu istot wielokomórkowych, dla danej komórki jest ona całkowicie wyniszczająca. W jaki sposób zachowanie skutkujące nagłą śmiercią komórki może ewoluować, nie mówiąc już o utrzymywaniu się?

Biolodzy molekularni odkryli, że narzędzia służące do apoptozy są zaskakująco szeroko rozpowszechnione. Próbując zrozumieć jej proces molekularny i pochodzenie, odkryli coś jeszcze bardziej zaskakującego: apoptozę można prześledzić do starożytnych form programowanej śmierci komórek podejmowanych przez organizmy jednokomórkowe – nawet bakterie – które wydają się ją wyewoluować jako zachowanie społeczne.

Wyniki jednego z badań, opublikowany jesienią ubiegłego rokusugerują, że ostatni wspólny przodek drożdży i człowieka — pierwszy eukariont, czyli komórka posiadająca jądro i mitochondria — dysponował już narzędziami niezbędnymi do wykończenia siebie jakieś 2 miliardy lat temu. Oraz inne badania m.in kluczowy papier opublikowany w maju ubiegłego roku, wskazuje, że kiedy organizm ten żył, pewnego rodzaju zaprogramowana śmierć komórki miała już miliony lat.

Niektórzy badacze uważają, że początków apoptozy zachodzącej w naszych komórkach można doszukać się w mitochondrium, które, co ciekawe, odgrywa kluczową rolę w tym procesie. Inni jednak podejrzewają, że przyczyną śmierci komórek może być dawna umowa pomiędzy naszymi przodkami a bakteriami. Niezależnie od ścieżki, nowe badania ujawniają kuszące dowody na to, że zaprogramowana śmierć komórki może być starsza, niż ktokolwiek przypuszczał, i bardziej uniwersalna. Dlaczego życie tak bardzo nawiedza śmierć?

Kiedy śmierć jest planem

Pod koniec lat pięćdziesiątych biolog komórkowy Richarda Lockshina zafascynował się tym, co dzieje się z tkankami, których organizm już nie potrzebuje. Pracował w laboratorium eksperta od owadów Carrolla Williamsa na Uniwersytecie Harvarda, który nabył z Azji 20,000 XNUMX kokonów jedwabników; zanim dotarli do laboratorium, rozpoczęła się ich metamorfoza. Wewnątrz każdego kokonu komórki jedwabnika umierały, aby stworzenie mogło stać się ćmą jedwabną. Następnie Lockshin udokumentował ukierunkowaną śmierć tkanek w ich ciałach, którą nazwał „programowaną śmiercią komórki”.

Mniej więcej w tym samym czasie australijski patolog John Kerr skierował mikroskop elektronowy na komórki zarodków szczurów, aby dokonać podobnego odkrycia. W miarę rozwoju zarodka do planu ciała dodawane były nowe komórki. Jednak komórki też umierały. To nie był wypadek i nie było to skutkiem kontuzji. Ta śmierć, którą nazwał „apoptozą”, była „aktywnym, wewnętrznie kontrolowanym zjawiskiem” – napisał Kerr. W zarodkach szczurów planowana była śmierć.

Badacze obserwujący ten rodzaj śmierci w końcu doszli do rozsądnego wyjaśnienia. W trakcie rozwoju kula szybko dzielących się komórek staje się czymś ze skrzydłami i czułkami lub palcami u rąk i nóg. Po drodze niektóre z tych komórek muszą usunąć się z drogi reszcie. Nawet u dorosłych programowana śmierć komórki miała naukowy sens. Niezdrowe komórki – na przykład te, które powodują uszkodzenie DNA – muszą mieć możliwość wyeliminowania się z ciała wielokomórkowego, aby nie spowodować dodatkowego zniszczenia otaczających je komórek. Naukowcy odkryli również, że zaburzenia apoptozy mogą prowadzić do choroby, co również było trafne. W przypadku raka komórka, która powinna umrzeć – komórka, której DNA ma tak wiele błędów, że powinna była się usunąć – nie umiera. W chorobach autoimmunologicznych i innych komórkach, które nie powinny umrzeć, umierają i odwrotnie: komórki, które powinny umrzeć, nie umierają.

Eksperci zakładali jednak, że umiejętność ta jest charakterystyczna dla organizmów wielokomórkowych, których ciała składają się z wielu komórek, w wyniku czego inne komórki mogą umrzeć. Jakie dobro mógłby uzyskać organizm jednokomórkowy z własnej śmierci? Ewolucja nie mogła sprzyjać zachowaniu, które usuwało jego nosiciela z puli genowej.

„Wydawało się, że nie ma sensu, dlaczego cokolwiek miałoby się aktywnie zabić” – powiedział Pierre'a Duranda, biolog ewolucyjny z Uniwersytetu Witwatersrand w Republice Południowej Afryki.

Kiedy jednak naukowcy bardziej szczegółowo naszkicowali protokoły śmierci, niektórzy zaczęli zdawać sobie sprawę, że jednokomórkowe eukarionty mają podobne narzędzia i zdolności. W 1997 roku zespół badaczy pod przewodnictwem biochemika Kai-Uwe Fröhlicha zgłaszane komórki drożdży metodycznie się demontują — pierwszy znany przypadek „jednokomórkowego niższego eukariota” posiadającego podstawową maszynerię programowanej śmierci komórki. Wkrótce jednokomórkowe glony, protisty i inne grzyby dołączyły do ​​grona stworzeń znanych z samoindukowania się śmierci.

Gdy biolodzy próbowali zrozumieć, w jaki sposób organizmy mogły wyewoluować tę zdolność, zmuszeni byli zmierzyć się z kolejnym pytaniem: jeśli zaprogramowana śmierć komórki nie pojawiła się w przypadku wielokomórkowości, to skąd się wzięła?

Narzędzia do pracy

Oto, co się dzieje, gdy komórka eukariotyczna skazuje się na śmierć.

Najpierw pojawia się sygnał, że nadszedł koniec. Jeśli pochodzi spoza komórki – jeśli otaczające ją komórki oznaczyły sąsiada śmiercią – sygnał dociera do powierzchni komórki i wiąże się z receptorem śmierci, co inicjuje apoptozę. Jeśli sygnał pochodzi z wnętrza komórki – na przykład jeśli przyczyną śmierci jest uszkodzenie genomu – wówczas proces rozpoczyna się, gdy mitochondria zwracają się przeciwko komórce gospodarza.

W obu przypadkach wyspecjalizowane enzymy wkrótce wkraczają do akcji. Niektóre czynniki apoptotyczne, takie jak kaspazy u zwierząt, mogą aktywować się wzajemnie w kaskadzie z zaskakującą szybkością, która przekształca się w rój i przecina struktury komórki na wstęgi. Potem los komórki jest przesądzony.

„Istnieje wiele dróg prowadzących do śmierci komórki” – stwierdził L. Aravind, biolog ewolucyjny w Narodowym Centrum Informacji Biotechnologii. Wszystkie kończą się enzymami apoptotycznymi oraz fragmentami białka i DNA w miejscach, gdzie kiedyś znajdowała się komórka.

Apoptoza jest tak ściśle kontrolowana i tak szeroko praktykowana, że ​​trudno nie zastanawiać się, skąd pochodzą jej mechanizmy — zarówno elementy tworzące maszynę, które musiały pojawić się jako pierwsze, jak i sposób, w jaki ze sobą współpracują. Ta ciekawość napędzała Szymona Kaczanowskiego i Urszuli Zielenkiewicz Polskiej Akademii Nauk do najnowszego zestawu eksperymentów. Chcieli wiedzieć, czy białka apoptotyczne jednego eukarionta będą działać, jeśli zostaną podłączone do maszyny apoptotycznej odległego krewnego. Jeśli proces nadal działa, doszli do wniosku, to funkcje enzymów – sposób, w jaki kroją i kroją DNA lub aktywują inne części maszynerii – musiały zostać w dużym stopniu zachowane przez długie okresy czasu.

Zespół opracował chimery drożdżowe zawierające enzymy apoptotyczne z całego świata eukariotycznego: z gorczycy, śluzowców, ludzi i pasożyta wywołującego leiszmaniozę. Następnie badacze wywołali apoptozę. Zaobserwowali, że wiele z tych chimer było w stanie dokonać samowykonania niezależnie od pochodzenia białek. Co więcej, „często utrzymują się różne cechy apoptozy” – powiedział Kaczanowski, w tym pękanie DNA i kondensacja chromatyny w jądrze.

Zastanawiali się także, czy białka bakteryjne mogą zastąpić białka eukariotyczne. Po dodaniu analogowych genów białkowych kilku bakterii zespół zaobserwował zaprogramowaną śmierć niektórych chimer, ale nie wszystkich. Sugeruje to, że narzędzia do samookaleczenia powstały nawet przed eukariontami – podsumowali naukowcy.

Nie wszyscy zgadzają się z ich interpretacją. Aravind powiedział, że niektóre z tych białek, zwłaszcza te, które przecinają DNA i białka, są niebezpieczne dla komórki; komórka może umrzeć po prostu z powodu uszkodzenia, a nie z powodu procesu apoptozy.

Mimo to Kaczanowski i Zielenkiewicz uważają, że to, co widzą, to prawdziwa zaprogramowana śmierć komórki. Jedna z ich spekulacji na temat tego, dlaczego geny bakteryjne mogą działać u eukariontów, łączy się z koncepcją, nad którą biolodzy zastanawiają się od dziesięcioleci.

Teoria dotyczy mitochondrium – organelli, która była kiedyś wolno żyjącą bakterią. Jest producentem energii komórki. Pojawia się także wielokrotnie na szlakach apoptozy. Guido Kroemer, który bada rolę mitochondriów w apoptozie, nazwał je „organelle samobójcze".

„Wielu nazywa to” – powiedział Nedelcu – „głównym katem śmierci komórkowej”.

Wewnętrzna praca?

Mitochondrium to pod mikroskopem ładna mała rzecz, zgrabna pastylka do ssania zawierająca labirynt błon. Rozkłada cukry, tworząc ATP, cząsteczkę, której energia napędza prawie każdy proces komórkowy. Nie wiemy dokładnie, jak się w nas znalazła: pierwotna bakteria mogła być ofiarą naszego jednokomórkowego przodka, a następnie w tajemniczy sposób uniknęła trawienia. Mogła to być sąsiadująca komórka dzieląca zasoby z naszym przodkiem, dopóki ich losy nie splotły się tak, że ich ciała stały się jednym.

Niezależnie od swojego pochodzenia, mitochondrium ma swój własny mały genom, pozostały po czasach niepodległości. Jednak wiele jego genów przeniosło się do genomu żywiciela. W 2002 roku Aravind i Eugene Koonin napisali przełomowy papier biorąc pod uwagę pomysł, że eukarionty mogły pobrać część genów apoptozy z mitochondrium. Ta mała pozostałość bakterii może być źródłem niektórych narzędzi, których komórki eukariotyczne używają do samobójstwa.

Geny odpowiedzialne za apoptozę przypomniały Kaczanowskiemu i Zielenkiewiczowi wyścig zbrojeń pomiędzy drapieżnikiem a jego ofiarą. W swoim nowym artykule spekulowali, że mogą to być pozostałości po narzędziach wyewoluowanych przez organizm będący ofiarą, prawdopodobnie pierwotną bakterię mitochondrialną, do samoobrony.

Być może białka apoptotyczne, uwięzione w wnętrzu naszego starożytnego przodka, stały się dla mitochondriów sposobem na zmuszenie żywiciela do zmiany jego zachowania, głosi hipoteza zebrana przez Duranda i Granta Ramseyów, filozofów nauki, w recenzji opublikowali w czerwcu ubiegłego roku. A może są pozostałością po sposobie, w jaki mitochondria zadbały o to, aby gospodarz nie mógł się jej pozbyć – trucizny, na którą tylko mitochondria posiadały antidotum. Gdzieś po drodze proces został przechwycony lub przekształcony przez gospodarza, a jego wariant wyewoluował w właściwą apoptozę.

Poszukiwanie odpowiedzi na temat pochodzenia apoptozy eukariotycznej wydaje się wciągać badaczy głębiej w świat bakterii. W rzeczywistości, jakieś cudo czy odpowiedzi mogą leżeć w tym, dlaczego organizmy jednokomórkowe odbierają sobie życie. Jeśli jakaś forma zaprogramowanej śmierci komórki jest starsza niż życie wielokomórkowe – starsza nawet niż eukarionty – to być może zrozumienie, dlaczego dzieje się to w organizmach pozbawionych ciał, z których można by skorzystać, ani mitochondriów przyspieszających proces, może wyjaśnić, jak to wszystko się zaczęło.

Dla dobra jakiejś Całości

Oto jeden z powodów, dla których organizm jednokomórkowy może zdecydować się na śmierć: aby pomóc swoim sąsiadom.

W 2000 roku, kiedy Durand był pracownikiem naukowym ze stopniem doktora na Uniwersytecie w Arizonie, odkrył coś intrygującego podczas eksperyment z jednokomórkowymi glonami eukariotycznymi. Kiedy karmił glony szczątkami ich krewnych, którzy zmarli w wyniku zaprogramowanej śmierci komórki, żywe komórki rozkwitły. Kiedy jednak nakarmił je brutalnie zabitymi szczątkami krewnych, wzrost glonów zwolnił.

Wydaje się, że zaprogramowana śmierć komórki tworzy użyteczne zasoby z martwych części. Odkrył jednak, że proces ten może przynieść korzyści jedynie krewnym martwych glonów. „To było rzeczywiście szkodliwe dla osobników innego gatunku” – powiedział Durand. W 2022 roku kolejna grupa badawcza potwierdził ustalenia w innej glonie.

Wyniki prawdopodobnie wyjaśniają, w jaki sposób śmierć komórkowa może ewoluować u istot jednokomórkowych. Jeśli organizm jest otoczony przez krewnych, jego śmierć może zapewnić pożywienie, a tym samym przedłużyć przetrwanie jego krewnych. Stwarza to możliwość doboru naturalnego w zakresie wyboru narzędzi do wywołania przez siebie śmierci.

Bakterie również są jednokomórkowe i mogą żyć wśród swoich krewnych. Czy oni też mogą umrzeć dla jakiegoś większego dobra? Są na to wskazówki we właściwych warunkachbakterie zakażone wirusem mogą popełnić samobójstwo, aby powstrzymać rozprzestrzenianie się choroby. Odkrycia te zmieniły sposób, w jaki badacze myślą o programowanej śmierci komórki, co niedawno odkrył Aravind kolejny element układanki.

Obejmuje regiony białkowe zwane domeny NACHT, które pojawiają się w niektórych białkach apoptozy zwierzęcej. Domeny NACHT istnieją również w bakteriach. W rzeczywistości w naturze drobnoustroje posiadające najwięcej domen NACHT czasami uczestniczą w czymś, co bardzo przypomina życie wielokomórkowe, powiedział Aravind. Rosną w koloniach, co czyni je szczególnie podatnymi na zarażenie i szczególnie skłonnymi do czerpania korzyści z wzajemnego poświęcenia.

Kolega Aravinda Aarona Whiteleya i jego laboratorium na Uniwersytecie Kolorado i jego laboratorium wyposażone E. coli z domenami NACHT i hodowano je w probówkach. Następnie zainfekowali komórki wirusami. Co zaskakujące, odkryli, że białka zawierające NACHT były niezbędne do wywołania pewnej formy zaprogramowanej śmierci komórki, w ramach której zakażone komórki zabijały się tak szybko, że wirusy nie były w stanie się replikować. Aravind powiedział, że ich poświęcenie może chronić innych wokół nich przed infekcją.

Według Aravinda te zachowane domeny opowiadają historię pochodzenia apoptotycznego. „Miałeś już gotowy aparat do śmierci komórkowej, który był obecny w niektórych bakteriach” – powiedział. Następnie w pewnym momencie niektóre linie komórek eukariotycznych przejęły ten zestaw narzędzi, który ostatecznie wyposażył komórki organizmów wielokomórkowych w sposób na śmierć dla większego dobra.

Nie wierzy już, że dowody wskazują na mitochondrium jako jedyne bakteryjne źródło białek apoptozy. Mitochondrium to główna pozostałość bakteryjna wciąż żyjąca w większości komórek eukariotycznych i 25 lat temu była logicznym kandydatem na te tajemnicze geny, powiedział. Jednak po latach stało się jasne coś jeszcze: mitochondrium prawdopodobnie nie było odosobnione.

Bakterie w nas

Naukowcy stopniowo zdawali sobie sprawę, że genomy eukariotyczne noszą wiele śladów genów bakteryjnych, pozostałości cichej parady innych stworzeń, które pozostawiły na nas swoje ślady. Mogły być symbiontami, jak mitochondrium wpadał i wychodził różnych linii eukariotycznych, pozostawiając po sobie geny. „Powinniśmy teraz zdać sobie sprawę, że sytuacja ta prawdopodobnie trwała przez całą ewolucję eukariotów” – powiedział Aravind.

Geny zaangażowane w apoptozę mogły pochodzić od byłych partnerów symbiotycznych, którzy odeszli. Mogą też być wynikiem poziomego transferu genów – procesu, który kiedyś uważano za rzadki, a obecnie uważany za stosunkowo powszechny – gdzie geny potrafią skakać z jednego organizmu do drugiego poprzez procesy, które są wciąż opracowywane. Pakiety przydatnych genów mogą przeskakiwać między królestwami życia i utrzymywać się w nowych organizmach, jeśli korzyści są wystarczająco duże.

Co dziwne, jedną z tych korzyści wydaje się być zaprogramowana autodestrukcja.

Wszystko to jest ważne, ponieważ skupia uwagę na zawiłej rzeczywistości leżącej u podstaw płynnego wyrażenia „przetrwanie najsilniejszych”. Ewolucja działa w zaskakujący sposób, a geny mają wiele celów. Jednak staje się coraz jaśniejsze, że jakiś rodzaj prymitywnej zbiorowości – a wraz z nią zorganizowane ofiary ze strony żywych istot – istniał prawdopodobnie przez miliardy lat, zanim powstało życie wielokomórkowe. Być może, w miarę jak naukowcy będą kontynuować składanie w całość początków śmierci komórki, odkryjemy szersze pojęcie na temat tego, po co jest śmierć i życie.