Czy ultrawysokie dawki zmienią radioterapię w BŁYSKAWICZNYM BŁYSKU?

Radioterapia FLASH – dostarczanie promieniowania terapeutycznego w ultrawysokich dawkach – jest przedmiotem dużego zainteresowania naukowców i lekarzy na całym świecie. Technika ta oferuje możliwość oszczędzenia zdrowej tkanki przy jednoczesnym skutecznym zabijaniu komórek nowotworowych, ale pozostaje wiele pytań dotyczących tego, jak działa efekt FLASH, jak zoptymalizować dostarczanie promieniowania oraz jak – i czy – wprowadzić leczenie FLASH do kliniki.

Gorąco na piętach FRPT 2022 konferencji w Barcelonie, w Instytucie Fizyki odbyło się jednodniowe spotkanie w Londynie pt.: Ultrawysoka moc dawki: transformacja radioterapii w mgnieniu oka? Celem prelegentów podczas wydarzenia było udzielenie odpowiedzi na niektóre z powyższych pytań oraz poinformowanie słuchaczy o najnowszych badaniach FLASH w Wielkiej Brytanii.

Co wiemy?

Jako pierwsi tego dnia wystąpili mówcy Bethany Rothwell z University of Manchester i Mat Lowe z Christie, który przedstawił koncepcję FLASH i wyjaśnił, co obecnie wiemy, a czego nie wiemy o tej technice. „Głównym pytaniem we FLASH jest to, dlaczego występuje efekt oszczędzania, jaki jest mechanizm?” powiedział Rothwell.

Patrząc na szereg przeprowadzonych do tej pory badań przedklinicznych – które początkowo wykorzystywały wiązki elektronów, następnie przeniosły się na protony i fotony, a ostatnio nawet obejmowały jony węgla i helu – Rothwell zauważył, że eksperymenty wykazały różne poziomy oszczędzania normalnej tkanki, z czynnikami modyfikującymi dawkę w zakresie między około 1.1 a 1.8 i brak efektów modyfikujących nowotwór. Badania sugerują również, że do wywołania FLASH wymagane są wysokie dawki, wynoszące 10 Gy lub więcej, oraz że ważną rolę odgrywa natlenienie.

Koncentrując się na FLASH opartym na protonach, Lowe rozważył niektóre praktyczne kwestie związane z translacją kliniczną. „Mamy warunki dla FLASH, które musimy spełnić, ale mamy też wymagania kliniczne do spełnienia” – wyjaśnił. Opisał niektóre implikacje wymagające wysokich dawek i potencjalnego spełnienia progu dawki.

Na przykład do skanowania wiązką ołówkową stosuje się degradator do zmiany energii wiązki protonów; ale wynikające z tego rozpraszanie i wymagana kolimacja mogą mieć wpływ na dostarczaną moc dawki. Lowe zwrócił uwagę, że w badaniu FAST-01 – pierwszym na świecie badaniu klinicznym FLASH na ludziach – wykorzystano protony w trybie transmisji (gdzie wiązka przechodzi przez pacjenta, a nie zatrzymuje się na piku Bragga). „Zrezygnowaliśmy z części konformizmu, aby utrzymać wysoką moc dawkowania” — wyjaśnił.

Lowe podkreślił, że protony są obiecującą metodą dostarczania FLASH, ponieważ sprzęt jest już odpowiedni do generowania wysokich dawek. Konieczne jest jednak staranne rozważenie, czy obecne podejście do planowania i realizacji jest nadal odpowiednie. Czy radioterapia FLASH powinna być podawana we frakcjach i w jakiej liczbie? Czy możemy dostarczać wiązki z różnych kierunków w każdej frakcji? „Musimy opierać się na istniejących procedurach klinicznych, aby nie stracić istniejących korzyści” — powiedział. „Jest dużo pracy do wykonania”.

Badania z elektronami

Kristoffera Peterssona opowiedział słuchaczom o badaniach prowadzonych na Uniwersytecie Oksfordzkim. Opisał również niektóre wyzwania związane z wprowadzeniem FLASH do kliniki – w tym zdefiniowanie konkretnych parametrów wiązki potrzebnych do wywołania FLASH i zrozumienie podstawowych mechanizmów radiobiologicznych – i podkreślił potrzebę uzyskania większej liczby danych przedklinicznych.

W tym celu zespół z Oksfordu używa dedykowanego akceleratora liniowego elektronów o mocy 6 MeV, który może dostarczać wiązki elektronów w dawkach od kilku Gy/min do kilku kGy/s, aby przeprowadzać przedkliniczne eksperymenty FLASH. Petersson opisał kilka przykładowych badań przeprowadzonych na systemie, w tym naświetlanie całego brzucha myszy, które potwierdziło, że FLASH oszczędza normalną tkankę jelitową. Badanie wpływu różnych parametrów na wynik leczenia wykazało, że chociaż struktura impulsu zastosowana do dostarczenia FLASH może mieć wpływ, najważniejszym parametrem jest średnia moc dawki.

Wybiegając dalej w przyszłość, Petersson rozważa inne podejście. „Myślę, że jeśli FLASH ma mieć duży wpływ na klinikę, musimy przejść do megawoltowych wiązek fotonów” – powiedział. Obecna konfiguracja zespołu umożliwia FLASH z fotonami megawoltowymi, z mocami dawki FLASH uzyskiwanymi na głębokościach od 0 do 15 mm. Zauważył, że nowa instalacja pistoletu triodowego umożliwi wyższą i bardziej elastyczną moc wyjściową.

Monitorowanie odpowiedzi

Wśród innych prelegentów spotkania Davida Fernandeza-Antorana z University of Cambridge, który opisał innowacyjny in vitro System hodowli 3D do analizy krótko- i długoterminowych odpowiedzi na leczenie FLASH. Te trójwymiarowe hodowle, znane jako nabłonki, można tworzyć z różnych komórek, w tym rakowych i normalnych tkanek nabłonkowych myszy i ludzi, i można je przechowywać przez okresy roku. Fernandez-Antoran współpracuje z zespołem z Uniwersytetu w Manchesterze, aby przetestować wpływ napromieniowania protonowego FLASH na próbki.

Anna Subiel i Russell Thomas z Wielkiej Brytanii Narodowe Laboratorium Fizyczne opowiedział delegatom o niedawnym opracowaniu przez NPL pierwszego na świecie przenośnego podstawowego standardowego kalorymetru do absolutnej dozymetrii wiązek protonów. Zaletą kalorymetrów jest to, że są niezależne od mocy dawki i liniowe względem dawki w zakresie ultrawysokich mocy dawki, dzięki czemu idealnie nadają się do pomiaru dostarczania dużych dawek o krótkim czasie trwania, takich jak FLASH. Rzeczywiście, jak wyjaśnił Subiel, podstawowy wzorcowy kalorymetr protonowy NPL był z powodzeniem stosowany w wiązce protonów FLASH w Szpitalu Dziecięcym w Cincinnati przed rozpoczęciem badania klinicznego FAST-01.

Elise Konradsson z Uniwersytetu w Lund w Szwecji mówił o zastosowaniu radioterapii FLASH w leczeniu zwierząt domowych z spontanicznymi nowotworami. „Chcieliśmy zweryfikować FLASH w warunkach istotnych klinicznie, dlatego rozpoczęliśmy współpracę w celu leczenia pacjentów weterynaryjnych” — wyjaśniła, zauważając, że psy mogą być leczone za pomocą promieniowania o podobnej jakości i wielkości pola jak ludzie. Zwróciła uwagę na podwójne korzyści płynące z takiego podejścia: pacjenci otrzymują zaawansowaną diagnostykę i leczenie, a badacze uzyskują przydatne informacje kliniczne.

Zespół z Lund używa zmodyfikowanego akceleratora liniowego do dostarczania wiązek elektronów o mocy 10 MeV przy mocy dawki przekraczającej 400 Gy/s. Konradsson opisał próbę zwiększania dawki u pacjentów z rakiem u psów, stosując pojedynczą frakcję FLASH, która wykazała, że ​​podejście jest wykonalne i bezpieczne, z odpowiedzią u większości pacjentów i maksymalną tolerowaną dawką 35 Gy.

Konradsson opisał również zastosowanie radioterapii kierowanej powierzchniowo do zarządzania ruchem podczas leczenia FLASH psich pacjentów. „Naprawdę uważam, że pacjenci weterynarii mogą pomóc nam wypełnić lukę translacyjną” — powiedziała publiczności.

Do kliniki?

Dzień zakończył się debatą sprawdzającą, czy FLASH jest gotowy do kliniki. Pierwszy mówca, Biegł Mackay z The Christie, nie uważa, że ​​tak jest. Powiedział publiczności, że uczestniczył w FRPT 2022, mając nadzieję, że zrozumie mechanizmy leżące u podstaw FLASH – ale w rzeczywistości wrócił z „10 najlepszych” potencjalnych opcji, od rekombinacji wolnych rodników po uszkodzenia DNA, reaktywne formy tlenu po wpływ lokalnego tlenu konsumpcja. „Więc czy możesz zastosować radioterapię FLASH przy całej tej niepewności co do mechanizmów FLASH?” on zapytał.

Chociaż FLASH został przepisany pacjentom, w tym leczenie jednego pacjenta z rakiem skóry i badanie FAST-01 proton FLASH przerzutów do kości, Mackay zauważył, że „są to dość bezpieczne punkty wyjścia”.

Mackay argumentował, że obecnie nie jest jasne, jak przepisać kurs skutecznej radioterapii FLASH i nie wiemy wystarczająco dużo o mocy dawki wymaganej do wywołania FLASH lub kluczowych parametrach do optymalizacji w planie leczenia. Ponieważ pozostało tak wiele pytań, zapytał, czy jesteśmy gotowi przejść na recepty, które opierają się na FLASH w celu oszczędzania normalnej tkanki. „Musimy zachować ostrożność, jeśli chodzi o szersze zastosowanie radioterapii FLASH” – powiedział.

Innym problemem jest brak odpowiednich urządzeń zabiegowych, brak urządzeń klinicznych z oznaczeniem CE do dostarczania FLASH. „Możemy dostarczać tylko w ramach zwolnienia dla urządzeń eksperymentalnych przyznanego w USA dla maszyn protonowych jednego producenta” — powiedział Mackay. Zwrócił również uwagę, że obecnie nie ma również możliwości zweryfikowania dostarczania FLASH in vivo. „W rzeczywistości dostarczamy dużą dawkę i mamy nadzieję wywołać FLASH” — wyjaśnił. „Ale w FAST-01 nie ma nic, co wskazywałoby na to, że dostarczyliśmy FLASH, mamy nadzieję, że FLASH jest indukowany, ale nie mamy dowodów”.

Fotony, protony czy elektrony: które przyniosą radioterapię FLASH do kliniki?

Argumentowanie, że FLASH jest gotowy do kliniki, było Ricky'ego Sharmy od Variana i University College London, który wcześniej opowiedział delegatom o Badania kliniczne FAST-01 i FAST-02.

Sharma zasugerował, że chociaż możemy nie znać dokładnych mechanizmów leżących u podstaw FLASH, pełne zrozumienie tego przed wczesnym wdrożeniem może nie być koniecznością. Powiedział, że obawy dotyczące ryzyka dla pacjentów biorących udział w badaniu zostaną uwzględnione przez organy regulacyjne, wskazując, że badania kliniczne zostały już zatwierdzone przez organy regulacyjne i że w te badania wbudowana jest długoterminowa obserwacja. Zauważył, że opublikowano ponad 200 badań przedklinicznych, w tym artykuły recenzowane w czasopismach o dużym wpływie. Żadne z tych badań nie wykazało, że FLASH może stwarzać ryzyko oszczędzania guza.

„Więc czy FLASH jest gotowy do kliniki? Twierdzę, że jest już w klinice” – podsumował Sharma. „Czy jest gotowy do zatwierdzenia przez CE lub FDA? Nie, nie jest. Ale jest gotowy do badań klinicznych, pierwsze kroki zostały już podjęte”.

A publiczność zgodziła się z Sharmą, głosując przez podniesienie ręki, stwierdzając, że FLASH rzeczywiście jest gotowy do kliniki. Godne zakończenie bardzo pouczającego dnia.