W naszych zegarach komórkowych znalazła całe życie odkryć | Magazyn Quanta

Dziś rano, gdy wzeszło słońce, miliardy ludzi otworzyło oczy i wpuściło do swoich ciał snop światła z kosmosu. Kiedy strumień fotonów uderzył w siatkówkę, neurony zadziałały. W każdym narządzie, niemal w każdej komórce, poruszała się skomplikowana maszyneria. Zegar dobowy każdej komórki, kompleks białek, których poziom wzrasta i spada wraz ze słońcem, włączył się.

Zegar ten synchronizuje nasze ciała z cyklem światło-ciemność planety, kontrolując ekspresję ponad 40% naszego genomu. Geny odpowiedzialne za sygnały immunologiczne, przekaźniki mózgowe i enzymy wątrobowe, żeby wymienić tylko kilka, wszystkie są transkrybowane w celu wytworzenia białek, gdy zegar wskazuje, że nadszedł czas.

Oznacza to, że pod względem biochemicznym nie jesteś tą samą osobą o 10:10, co o XNUMX:XNUMX. Oznacza to, że wieczory są bardziej niebezpieczną porą na przyjmowanie dużych dawek leku przeciwbólowego, acetaminofenu: enzymy wątrobowe chroniące przed przedawkowaniem stają się wtedy deficytowe. Oznacza to, że szczepionki podaje się rano i wieczorem pracować inaczejoraz że pracownicy nocnej zmiany, którzy chronicznie nie przestrzegają wskazówek zegara, częściej zapadają na choroby serca i cukrzycę. Ludzie, których zegary chodzą szybko lub wolno, popadają w pułapkę okropnego stanu ciągłego opóźnienia spowodowanego zmianą strefy czasowej.

„Jesteśmy związani z tym dniem w sposób, który moim zdaniem ludzie po prostu odpychają” – mówi biochemik Carrie Partch. Jeśli lepiej zrozumiemy zegar, argumentowała, być może uda nam się go przestawić. Dzięki tym informacjom możemy kształtować metody leczenia chorób, od cukrzycy po nowotwory.

Przez ponad ćwierć wieku Partch żył wśród organizatorów zegara dobowego, białek, których wzrost i spadek kontrolują jego działanie. Jako postdoc była producentem pierwsza wizualizacja związanej pary białek w jego sercu, CLOCK i BMAL1. Od tego czasu nadal uwidaczniała zakręty i skręcenia tych i innych białek zegarowych, jednocześnie rejestrując, w jaki sposób zmiany w ich strukturze dodają lub odejmuje czas od dnia. Jej osiągnięcia w dążeniu do tej wiedzy przyniosły jej jedne z najwyższych wyróżnień w tej dziedzinie nauki: Nagroda Margaret Oakley Dayhoff od Towarzystwa Biofizycznego w 2018 r. oraz Nagroda Narodowej Akademii Nauk z biologii molekularnej w 2022 roku.

Kiedy Partch mówi, jej poczucie nieubłagania czasu – faktu, że nas zmienia, czy tego chcemy, czy nie – zaciemnia jej głos cichą pilnością. Jej własna podróż przybrała nieoczekiwany obrót; u szczytu swojej kariery musi wycofać się ze stołu laboratoryjnego. W 2020 roku w wieku 47 lat zdiagnozowano u niej stwardnienie zanikowe boczne, zwane także chorobą Lou Gehriga. Ludzie żyją średnio od trzech do pięciu lat od zdiagnozowania ALS.

Ale to nie powstrzymało jej od myślenia o białkach zegarowych.

Rozważa je z przechyloną głową, a światło odbija się w jej okularach, gdy siedzimy w jej salonie na wzgórzach w pobliżu Santa Cruz w Kalifornii. Jest południe, około sześć godzin, odkąd fotony słoneczne wprawiły CLOCK i BMAL1 w działanie w jej komórkach oraz komórkach każdego człowieka na Zachodnim Wybrzeżu.

Oczami wyobraźni widzi białka, każde z nich to wstęga aminokwasów owinięta wokół siebie. BMAL1 ma talię, którą CLOCK zapina jak tancerka. Każdego świtu para zajmuje miejsce na gęsto zwiniętej masie genomu i przywołuje enzymy transkrybujące DNA. W ciągu dnia powodują, że z maszynerii komórkowej wychodzą inne białka, w tym kilka, które ostatecznie przyćmiewają ich moc. Około godziny 1:10 trzy białka znajdują oparcie w CLOCK i BMAL1, wyciszając je i usuwając z genomu. Zmienia się fala transkrypcji DNA. Wreszcie, w głębi nocy, czwarte białko chwyta znacznik na końcu BMALXNUMX i zapobiega dalszej aktywacji.

Sekundy zamieniają się w minuty, minuty w godziny. Czas mija. Stopniowo represyjny kwartet białek zanika. We wczesnych godzinach porannych ponownie aktywowane są CLOCK i BMAL1, aby odnowić cykl.

System ten każdego dnia łączy podstawową biologię organizmu z ruchem planety. Każdy dzień Twojego życia, tak długo jak trwa. Nikt nie rozumie tego głębiej niż Partch.

Chemia i zegary

Latem przed piątą klasą, kiedy Partch miała 10 lat, jej ojciec, który był stolarzem, złamał nadgarstek podczas gry w piłkę nożną. Czekając, aż choroba się zagoi, podjął chemię w lokalnym college'u. Pokazał jej, jak zrównoważyć równanie chemiczne na ich podwórku pod Seattle, na tablicy opartej o drzewo. To było jej wprowadzenie do chemii.

„Wciąż pamiętam, jak myślałam, że matematyczna precyzja chemii jest niesamowita — bardzo różni się od biologii, której uczono nas w szkole w tym wieku” – powiedziała.

Wspominając lata studiów na Uniwersytecie Waszyngtońskim, z ironicznym chichotem przyznaje, że nasuwają się wspomnienia z chodzenia na koncerty – jazdy do Olympii na występy Sleater-Kinney, oglądania Mudhoney i Nirvany – oraz radości z słuchania muzyki. książki takich autorów jak Ursula Le Guin. Ale zachwyciły ją także zajęcia z chemii żywych systemów. Po ukończeniu studiów podjęła pracę jako technik na Oregon Health and Science University w Portland. Z każdym dniem coraz bardziej zakochiwała się w badaniach. W 2000 roku ona i jej chłopak James, muzyk i grafik, przenieśli się na Uniwersytet Karoliny Północnej w Chapel Hill, aby mogła rozpocząć doktorat.

Niedługo po przybyciu na miejsce spotkała osobę, która zapoznała ją z zegarem. Chodziła na zajęcia do biologa molekularnego Aziz Sancar, znany ze swojej pracy nad naprawą DNA. „Uderzyła mnie piękna precyzja, z jaką uczył nas podstawowych pojęć naukowych” – powiedziała. „Pomyślałem: «Stary, ten facet jest taki mądry»”. Sancar, kto by to zrobił zdobyć Nagrodę Nobla w 2015 roku badał klasę białek zwanych kryptochromami, która obejmuje białka zegarowe CRY1 i CRY2. Każdy organizm, od cyjanobakterii po sekwoje, ma zegar, ale białka sterujące każdym systemem są inne. U ssaków najważniejszymi białkami oprócz CLOCK i BMAL1 są formy PER i CRY.

Jako student w laboratorium Sancara Partch odkrył, że CRY1 ma tajemniczy, nieustrukturyzowany ogon. Nikt nie wiedział, co robi ta część białka, ale z drugiej strony nikt tak naprawdę nie wiedział, w jaki sposób którekolwiek z cewek i wstęg białek zegarowych prowadzą do ich niezwykłych efektów. I ku zaskoczeniu Partcha, nikt też nie wydawał się tym zbytnio przejmować. Józef Takahashi i jego koledzy z Northwestern University zaledwie kilka lat wcześniej wskazali geny CLOCK i BMAL1, ciesząc się wielkim uznaniem; wśród wielu naukowców niewypowiedziane założenie było takie, że podnoszenie ciężarów zostało wykonane.

To nawet nie pozostało niewypowiedziane. Na konferencji w 2002 roku Partch podzieliła się z kilkoma kolegami swoją chęcią zrozumienia struktury białek. "Dlaczego?" brzmiała odpowiedź: Wiemy już wszystko. Partch grzecznie, ale stanowczo nie zgodził się z tym.

Po ukończeniu studiów rozpoczęła pracę w University of Texas Southwestern Medical Center na stanowisku postdoc w laboratorium Kevin Gardner, biochemik i biolog strukturalny, obecnie pracujący w Advanced Science Research Center na City University of New York Graduate Center. Miała nadzieję, że uda jej się tam wyraźniej zobaczyć białka zegarowe, ucząc się dwóch trudnych, ale potężnych technik.

Poeta cieni

„Okrągłe białko stykające się z kwadratowym białkiem równa się magia”: w ten sposób Gardner podsumowuje niejasności dotyczące struktury molekularnej, które – jak wynika z jego doświadczenia – wielu biologów jest skłonnych zaakceptować, ponieważ nikt nie jest w stanie skupić się na każdym aspekcie każdego układu. Ale w Partchu rozpoznał pokrewną duszę, kogoś, kto dąży do rozłożenia białek i zrozumienia ich, a także obdarzonego niemal encyklopedyczną pamięcią do literatury dotyczącej zegara dobowego.

Pracując z nim, Partch nauczył się krystalografii białek: jak mieszać roztwory, z których krystalizuje oczyszczone białko; jak prześwietlić promienie rentgenowskie przez tę siatkę krystaliczną; jak wywnioskować kształt białka z subtelnych cieni we wzorze dyfrakcyjnym. Krystalograf jest jak poeta cieni — Rosalind Franklin, której obrazy umożliwiły Watsonowi i Crickowi wywnioskowanie o strukturze DNA, była krystalografką. Dla Partch mgliste, szare obrazy krystalografii obiecywały wgląd w struktury, które planowała śledzić przez całe życie.

Jednak krystalografia ma ograniczenia. Może jedynie ujawnić kształty białek wystarczająco stabilnych, aby krystalizować i zapewnia jedynie migawkę tych zamrożonych struktur. Partch wiedział, że statyczne kształty przedstawiające białka na podręcznikowych diagramach przesłaniają prawdę. Białko może rozginać nogi, skręcać się jak zapadka lub rozwijać i składać się w dziwny, nowy kształt. Niektóre białka są również wysoce nieuporządkowane, z długimi, wiotkimi pasmami aminokwasów typu spaghetti łączącymi ich bardziej uporządkowane regiony.

Dlatego też spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) również znalazła się w planie Partcha. W NMR wysoko oczyszczone roztwory białka umieszcza się w magnesie i poddaje działaniu fal radiowych. Powstałe zaburzenia magnetyczne ich jąder atomowych, zebrane i wyświetlone przez oprogramowanie, mogą wnikliwemu oku ujawnić rozmieszczenie atomów białka. Jeśli warunki pomiaru zostaną odpowiednio dostrojone, można wywnioskować, w jaki sposób białko porusza się, gdy wiąże się z partnerem, jak odczuwa zmianę temperatury lub jak przechodzi z jednego stanu do drugiego. Kiedy Partch patrzy na tęczowy rozprysk danych NMR na wykresie XY, widzi szybkie ruchy grup wiążących metal i powolne zwijanie białka.

Kiedy na jej oddziale UT Southwestern Medical Center zatrudniono Takahashiego, genetyka, który zidentyfikował geny CLOCK i BMAL1, „lepiej uwierz, że się napisałam” – powiedziała z radością. Zanim opuściła uniwersytet, ona, Takahashi i ich współpracownicy stworzyli obraz kompleksu CLOCK-BMAL1 za pomocą krystalografii.

W 2011 roku, kiedy Partch przeprowadził się z Jamesem i ich młodym synem, aby rozpocząć jej laboratorium na Uniwersytecie Kalifornijskim w Santa Cruz zaczynała od zera. Nie miała żadnych projektów od swojego postdoktora, które mogłaby kontynuować. Miała jedynie osobliwą wizję, aby zrozumieć zegar i wreszcie narzędzia do jego realizacji.

Mechanizm zegarowy białek

Za oknem biura Partcha na uniwersytecie UCSC smugi światła przebijają się przez liście sekwoi. Budynek nauk fizycznych położony jest w lesie, gdzie kwitną śluzowce, a drzewa przechylają liście zgodnie z własnym zegarem dobowym. Wewnątrz studentów i turystów przemierzających omszałą podłogę lasu, CLOCK, BMAL1 i cząsteczki im towarzyszące są zajęte wytwarzaniem popołudniowego koktajlu białek dla organizmu. To właśnie tutaj Partch miał okazję przyjrzeć się bliżej biomechanice czasu.

Od początku zmierzała na nieznane terytorium. „Carrie jest niezwykle wyjątkowa” – powiedziała Briana Żołtowskiego z Southern Methodist University, który wraz z nią przebywał na stażu podoktorskim w laboratorium Gardnera. Na palcach jednej ręki może policzyć laboratoria zajmujące się szczegółową biologią strukturalną zegara ssaków. Wymagane umiejętności są ezoteryczne, a ryzyko spędzenia lat wysiłków dla niewielkich postępów jest ogromne.

Niemniej jednak Partch wkroczył w nieznane i zaczął odsyłać depesze. Ze swoją uczennicą Chelsea Gustafson i Haiyan Xu z Uniwersytetu w Memphis odkryła, że ​​CRY1 wycisza BMAL1, wiążąc się z nim konkurencyjnie wijący się, nieuporządkowany ogon; jeśli ogon jest zmutowany, zegar zmienia tempo lub nawet całkowicie się rozpada. Ze swoją uczennicą Alicja Michał, odkryła, że ​​CLOCK łączy się z CRY1 poprzez wątkowanie pętla do kieszeni na tym; jeśli mutacja zniszczy kieszeń, nie połączą się. Mutacja w PER2 powoduje, że jest on gorzej dopasowany do partnerów wiążących i powoduje jego uszkodzenie podatne na degradację; wada ta przesuwa zegar o półtorej godziny. Orientacja pojedynczego wiązania w ogonie puszki BMAL1 skrócić dzień. Fragmenty mechanizmu zegarowego zaczęły wyłaniać się z ciemności.

Zasłynęła jako kolekcjonerka wszelkich zmian, które mogą przyspieszyć zegar, spowolnić go lub całkowicie wyciszyć. „Carrie próbuje zejść do poziomu zrozumienia ruchów poszczególnych białek” – powiedział Zoltowski. Im dłużej Partch spędzała z morfującymi białkami zegarowymi, tym lepiej widziała je w swoim umyśle i rozumiała, jak mogą zareagować na lek lub mutację.

Jej odkrycia dały chronobiologii nowe spojrzenie na działanie białek zegarowych. „To, co Carrie wielokrotnie odkrywała, to fakt, że duża część ważnej biologii pochodzi z części białek, które są nieustrukturyzowane, bardzo elastyczne i dynamiczne” – powiedziała Andy'ego LiWanga z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Merced, biolog strukturalny badający zegar w sinicach. „To, co ona robi z NMR, jest bohaterskie”.

Do 2018 r. Partch zdobyła nagrody i zgromadziła imponujący portfel grantów. Zasiadała w zarządach towarzystw naukowych. Miała drugiego syna i zrekrutowała grupę studentów i doktorantów zainspirowanych jej wizją. Priyę Crosby, niedawno postdoktorska w swoim laboratorium, pamięta, jak spotkała Partcha na imprezie i poczuła podziw. Pasja Partch do zrozumienia zegara była wyraźna i wydawało się, że ma na wyciągnięcie ręki wszystkie informacje na jego temat.

Mniej więcej wtedy zaczęły jej drżeć ręce.

Klucz w pracach

Na początku były to drobnostki. „Moje ręce zamarzłyby na sekundę” – powiedziała. „Wiesz, że to nie w porządku”. Lekarze sugerowali, że to stres. Dopiero w czerwcu 2020 r., kiedy wróciła do swojego laboratorium po miesiącach izolacji spowodowanej pandemią Covid-19 i stwierdziła, że ​​schody ją wyczerpują, nalegała na lepszą odpowiedź. Prawie sześć miesięcy później usłyszała diagnozę: ALS, czyli stwardnienie zanikowe boczne.

ALS zabija neurony ruchowe i niszczy zdolność kontrolowania ruchów. Na pierwszym miejscu idą umiejętności motoryczne, a następnie umiejętność chodzenia i mówienia. W końcu neurony kontrolujące oddech odchodzą. Po postawieniu diagnozy ludzie żyją zwykle kilka lat.

Partch uwielbiała pracować przy stole laboratoryjnym. Wśród swoich uczniów była znana z samodzielnego przeprowadzania wstępnych eksperymentów, aby sprawdzić, czy pomysł ma potencjał. Była znajomym widokiem w laboratorium, krzątającą się z wiadrami z lodem nabijanymi tubkami z białkiem.

„Moje ostatnie przygotowanie białka miało miejsce w styczniu, jakieś dwa lata temu” – wspomina. "To papier w Natura — mieliśmy początkową strukturę. Próbowaliśmy dokonać mutacji, żeby sprawdzić, czy zawiera wodę. … Przeszedłem przez połowę mutantów i pomyślałem: „O mój Boże”. Wiadro z lodem w jej ramionach było jak ołów.

Partch korzysta obecnie z elektrycznego wózka inwalidzkiego. W budynku laboratorium zainstalowano przyciski umożliwiające jej otwieranie drzwi, a James zawozi ją do pracy. Nadal pracuje na pełen etat – spotyka się ze studentami, wysyła e-maile, wymyśla nowe eksperymenty. Mówienie stało się trudniejsze, ale jej umysł pozostaje nienaruszony. Czasami wydaje się, że pojawiają się niewiadome i smutek grozi, że ją przytłoczy, ale pozwala tym chwilom przeminąć. „Staram się żyć” – powiedziała.

Jest jeszcze dzisiaj. I dzisiaj i dzisiaj i dzisiaj, tak długo jak cykl będzie się powtarzał.

Uniwersalne prawdy czasu

Jest mglisty majowy poranek, około czterech godzin od tańca CLOCK i BMAL1. W biurze Partcha ona i Diksza Szarma, doktorant w laboratorium, omawiają swoją pasję do złożonych segmentów białkowych zwanych domenami PAS. „Jesteśmy jak dwa groszki w strąku” – mówi Partch. Sharma testuje, czy domeny PAS w CLOCK i BMAL1 mogą być celem biblioteki leków w celu zapewnienia całodobowej kontroli. „Uważamy, że jest to wykonalne” – mówi Partch.

W przestrzeni laboratoryjnej pracuje grupa studentów i doktorantów. Rafał Robles macha i uśmiecha się z ławki, na której przygotowuje tubki z preparatem białkowym. Jest mniej studentów niż kiedyś, być może dlatego, że Partch już nie uczy. Jej absolwentka Megan Torgrimson, która uczęszczała na zajęcia Partch w college'u, wspomina jej magnetyzm jako wykładowcy. Choć Partch lubiła mieć w pobliżu młodszych podopiecznych, uważa, że ​​większa przestrzeń do pracy dla wszystkich nie jest zła. „Każdy projekt realizowany obecnie w laboratorium jest dla mnie niezwykle podekscytowany” – mówi.

W ciągu ostatnich trzech lat powstało wiele długotrwałych projektów. Na ekranie w laboratorium postdoc Jona Philpotta wyciąga figurę z grupy nowy papier in Molecular Celldotyczący mutacji w genie PER2 związanej z rodzinnym zaburzeniem fazy snu – schorzeniem, które skraca cykl dobowy aż o cztery godziny. Na rysunku wskazuje, że PER2 jest masą przeważnie nieuporządkowanych obszarów. „To regiony niezwykle ważne” – mówi. Dopóki Partch nie wykazał inaczej, „większość ludzi uważała, że ​​nieporządek to niefunkcjonalne elementy”.

Na spotkaniu laboratoryjnym młodsi naukowcy prowadzą dyskusję na temat nowych danych. Partch siedzi na wózku inwalidzkim i słucha, od czasu do czasu się wtrąca. „Laboratorium wspaniale poradziło sobie z niepewnością” diagnozy, mówi mi. Teraz, gdy nie może już sama przeprowadzać eksperymentów, skupia większość swojej energii na kierowaniu nimi we właściwym kierunku.

Obecnie Partch coraz częściej myśli o tym, co jest uniwersalne w mierzeniu czasu w życiu. Kilka lat temu LiWang zaprosił ją do pracy nad zegarem u sinic, który nie ma nic wspólnego z zegarem ludzkim. Składa się z zaledwie trzech białek zwanych KaiA, KaiB i KaiC, których aktywność wzrasta i spada w rytmie 24-godzinnym, oraz ich dwóch partnerów wiążących, którzy napędzają translację genów. W 2017 roku zespół kierowany przez LiWanga i Partcha wydał szczegółowe struktury każdego z kompleksów, odsłaniając fałdy i skręty, które pozwalają im łączyć się ze sobą. Później grupa pokazała, że ​​może umieścić białka zegarowe w probówce i pozwolić im pracować przez kilka dni, a nawet miesięcy.

Byli głęboko zajęci rejestrowaniem przebiegu tego cyklu, gdy Partch rozpoznała coś, co widziała podczas studiowania ludzkiego zegara: konkurencję. Mały znacznik, w którym CRY1 wiąże się z BMAL1, jest także miejscem, w którym wiąże się jeden z najsilniejszych aktywatorów BMAL1. Jeśli CRY1 prześcignie aktywator i zajmie jego miejsce na znaczniku, zegar może jechać tylko do przodu. Jest włączony w ten proces, czekając minuty i godziny, aż wiązanie białka CRY1 rozpadnie się i cykl zegara zacznie się od nowa.

Partch zdał sobie sprawę, że w zegarze sinicowym konkurencja między elementami działa w ten sam sposób. Pojawia się także w zegarach organizmów takich jak robaki i grzyby. „Wydaje się, że jest to zachowana zasada w bardzo, bardzo różnych zegarach” – powiedziała. Zastanawia się, czy odzwierciedla to fundamentalną biofizyczną prawdę o tym, jak natura tworzy maszyny, które maszerują w czasie, podążając ścieżką, z której nie mogą zboczyć.

Czas życia na Marsie

Jeszcze jeden świt. Światło słoneczne promieniuje przez zimne rejony kosmosu, aż do Ziemi, prosto w porcelanowoniebieskie oczy Carrie Partch. CLOCK i BMAL1 rozpoczynają taniec. Ona idzie do pracy. Spędza czas ze swoimi chłopcami, którzy mają 13 i 18 lat. Młodsza, która lubi przeglądać królicze nory na YouTube na temat chemii, nalega, aby wspólnie obejrzeli cudownie głupi, godzinny film o izolowaniu waniliny z gumowych rękawiczek i modyfikowaniu jej w ostry sos. Myśli o wstążkach i zwojach białek zegarowych. Niektóre osoby w obliczu jej diagnozy mogą zdecydować, że nadszedł czas, aby zrobić coś innego, ale Partch nigdy nie rozważała odwrócenia się od czasu. Chce poznać zakończenie zbyt wielu historii.

Kiedy wyobraża sobie przyszłość, w której naprawdę rozumiemy biologię dobową, wyobraża sobie, że wie, co robi czyjś zegar w dowolnym momencie dnia. W odpowiedzi na zaproszenie do składania wniosków ogłoszone przez Agencję Zaawansowanych Projektów Badawczych Obrony (DARPA) ona i współpracownicy wpadli kiedyś na pomysł sondy nosowej, która mogłaby ocenić stan zegara, przesyłać o nim dane, a być może nawet go zmieniać. DARPA słynie z odległych propozycji, ale Partch żartuje, że przewyższyła ona DARPA, ponieważ nie dostała pieniędzy. Wciąż myśli o potencjale tego urządzenia.

Ze wszystkich wirujących planet Układu Słonecznego to właśnie ta, z 24-godzinnym dniem, nas ukształtowała. Z tego powodu pojawiają się istotne pytania dotyczące tego, jak ludzie zachowają zdrowie, jeśli kiedykolwiek spróbujemy żyć na innych planetach. Podobnie jak karuzela, której obrót wydaje się łagodny, dopóki nie spróbujesz z niej wysiąść, ziemskie cykle zakorzenione w naszych komórkach mogą nas niebezpiecznie ciągnąć. „Naprawdę wiążą nas z Ziemią” – powiedziała Partch.

Wyobraża sobie jednak, że będzie w stanie dostosować dynamikę CLOCK, BMAL1 lub jednego z ich wielu partnerów, tak aby podróżnicy kosmiczni nie zachorowali z powodu uszkodzonych zegarów. Natura oferuje pewną inspirację: mutacja w CRY1 odkryta w laboratorium Michael Young na Uniwersytecie Rockefellera wydłuża cykl dobowy człowieka o około 40 minut, skazując jego nosicieli na wiecznie niedopasowany cykl snu na Ziemi. Partch zauważa, że ​​byłby to idealny moment na życie na Marsie.

Partch stwierdza, że ​​ostatnio głos coraz bardziej ją zawodzi. Jest zadowolona z klona swojego głosu wygenerowanego przez sztuczną inteligencję, ale nadal ogranicza występy i podróże. Jej nieobecność na spotkaniach zgodnych z rytmem dobowym jest widoczna dla kolegów, wielbicieli i przyjaciół. Współczesna chronobiologia opiera się na wkładzie naukowym laureatów Nagrody Nobla i innych znanych pionierów, ale także na szczegółach strukturalnych, które wydobyła na światło dzienne. „Jest tam znacznie bogatszy świat” – powiedział Gardner. „A Carrie Partch jest tą, która nam to dała”.

Gdy w salonie Partch pojawia się mgła, witając wieczór, rozmawiamy z nią o pisarce Ursuli Le Guin, której twórczość często pochłaniała czas. W jej powieści Wywłaszczeni, Le Guin pisał o zdobyciu czasu na swoją korzyść — o takim ułożeniu życia, aby jego bieg niósł cię w wybranym przez ciebie kierunku. „Chodzi o pracę z czasem, a nie przeciw niemu” – napisała, „jest to, że nie jest to zmarnowane. Nawet ból się liczy.”

„Czy znajdujesz czas po swojej stronie?” Pytam.

„Tak” – mówi Partch. "Tak myślę."