W prezentacji Best-in-Physics w Doroczne spotkanie AAPMEric Diffenderfer porównał cztery techniki dostarczania protonów FLASH z perspektywy radiofizycznej, radiochemicznej i radiobiologicznej
Radioterapia FLASH — dostarczanie promieniowania terapeutycznego w ultrawysokich dawkach — oferuje możliwość znacznego zmniejszenia normalnej toksyczności tkanek przy jednoczesnym zachowaniu działania przeciwnowotworowego. Chociaż prawie wszystkie dotychczasowe badania miały charakter przedkliniczny, pierwsze leczenie pacjenta z FLASH przeprowadzono w Szpitalu Uniwersyteckim w Lozannie w 2019 roku, a pierwsze badanie kliniczne na ludziach zakończone naliczanie w zeszłym roku.
Większość przedklinicznych badań FLASH, podobnie jak leczenie pacjentów, wykorzystywała elektrony. Ale systemy terapii protonowej mogą również dostarczać dawki FLASH i mogą okazać się szczególnie obiecujące w zastosowaniach klinicznych, oferując bardziej konformalny rozkład dawki niż elektrony i możliwość leczenia głębszych guzów. Wiązki protonów mogą być dostarczane przy użyciu różnych technik, które tworzą odrębne przestrzenno-czasowe struktury mocy dawki. Jaka jest więc najbardziej optymalna modalność dostarczania wiązek protonowych FLASH?
Zespół kierowany przez Erica Diffenderfera z University of Pennsylvania używa modelowania obliczeniowego, aby się tego dowiedzieć. Diffenderfer (prezentujący w imieniu pierwszego autora) Ray Yang from BC Cancer) opisali prace grupy mające na celu ilościowe określenie, które aspekty struktury dawki protonu maksymalizują efekt FLASH.
Naukowcy przeprowadzili symulację czterech trybów dostarczania protonowego FLASH: skanowanie wiązką ołówkową (PBS), które zapewnia najwyższą chwilową moc dawki ogniskowej; podwójne rozpraszanie za pomocą filtra grzbietowego; modulowane zakresowo podwójne rozpraszanie za pomocą obracającego się koła modulatora; oraz hybrydowe podejście PBS-RF, w którym wiązka ołówkowa jest dostarczana przez filtr grzbietowy w celu napromieniowania wszystkich głębokości jednocześnie.
Następnie porównali wpływ tych różnych trybów dostarczania FLASH na normalne oszczędzanie tkanek. W szczególności zbadali trzy zastępcze wskaźniki oszczędzania tkanek: efekt ubytku tlenu; kinetyka powstawania rodników organicznych; i przeżycie krążących komórek odpornościowych.
Do modelowania tych metryk wykorzystano każdą technikę do dostarczenia przestrzennie równoważnego planu szczytów Bragga z 11 warstwami energii do celu o wymiarach 5x5x5 cm. Moc wyjściową cyklotronu dla FLASH zdefiniowano jako prąd wiązki 500 nA, co daje moc dawki około 2 Gy/ms w szczycie Bragga.
Model oblicza przestrzenne rozkłady dawek przy użyciu danych maszynowych z systemu terapii protonowej IBA w Penn. Następnie zespół wykorzystał dane wyjściowe modelu do ilościowego określenia wyżej wymienionych parametrów radiofizycznych, radiochemicznych i radiobiologicznych na zasadzie woksel po wokselu. Diffenderfer zauważył, że elastyczność modelu umożliwia doprecyzowanie parametrów w celu porównania z nowymi dowodami eksperymentalnymi.
Naukowcy najpierw zbadali modulację wrażliwości na promieniowanie poprzez efekt tlenu: hipotezę, że ubytek tlenu przy ultrawysokich dawkach imituje niedotlenienie w normalnych tkankach, czyniąc je bardziej odpornymi na promieniowanie. Diffenderfer wykazał, w jaki sposób przy ultrawysokich dawkach przejściowe wyczerpywanie się tlenu występuje w różny sposób w czasie i przestrzeni oraz zmniejsza efektywną depozycję dawki.
Zespół obliczył ubytek tlenu i odzyskiwanie tlenu w zależności od dawki oraz określił odkładanie energii w funkcji stężenia tlenu dla wszystkich czterech sposobów dostarczania. Hybrydowa technika PBS-RF wykazała najbardziej znaczące przesunięcie w dół stężenia tlenu.
Tlen jest tylko jednym z kilku gatunków zależnych od dawki, które ułatwiają tworzenie się rodników organicznych, znanych prekursorów uszkodzeń DNA. Następnie naukowcy wykorzystali równania szybkości radiochemicznej, aby określić stężenie rodników organicznych w czasie, przy czym skumulowany obszar pod krzywą jest zastępczym miernikiem uszkodzenia DNA. W przypadku wszystkich czterech metod dostarczania, FLASH zmniejszył poziom uszkodzeń w porównaniu z odpowiednim konwencjonalnym napromieniowaniem.
Innym potencjalnym mechanizmem proponowanym do wyjaśnienia efektu oszczędzania tkanek przez FLASH jest zmniejszenie śmierci krążących komórek układu odpornościowego wywołanej promieniowaniem przy ultrawysokich dawkach. Aby to zbadać, zespół wdrożył model radiobiologiczny, który analizuje, w jaki sposób promieniowanie przecina się z pulą krwi krążącej, aby określić ilościowo przeżywalność komórek odpornościowych.
Wykreślenie proporcji zabitych komórek odpornościowych jako funkcji mocy dawki dla czterech technik ujawniło, że PBS powoduje największą śmierć komórek, prawdopodobnie dlatego, że daje najwięcej czasu na wystawienie na działanie promieniowania różnych części puli krwi.
Czy proton FLASH może okazać się optymalny do zastosowań klinicznych?
Ogólnie rzecz biorąc, wszystkie trzy modele mechanistyczne zgadzały się ze swoimi rankingami, przy czym największą oszczędność tkanki zaobserwowano w modelu PBS-RF. Najmniej skuteczną techniką dostarczania był PBS, prawdopodobnie ze względu na jego nieodłączne długie czasy narastania (zwłaszcza w przypadku przełączania warstw energetycznych), umożliwiające znaczne uzupełnianie tlenu, zwiększoną retencję rodników i zmniejszoną przeżywalność komórek odpornościowych.
„Zidentyfikowaliśmy różnice w przestrzenno-czasowej strukturze mocy dawki dla różnych technik dostarczania i sposób, w jaki wpływa to na oszczędzanie tkanek przy ultrawysokich dawkach, w bardziej subtelny sposób niż tylko patrząc na uśrednioną w terenie dawkę dawki” – podsumował Diffenderfer. Odkrycia zespołu mogą utorować drogę do lepszego zrozumienia i dostosowania przestrzenno-czasowej struktury planów leczenia protonowego, aby zmaksymalizować efekt FLASH.
