Uznanie nowej technologii na poziomie CRISPR dla biologii

Zwyciężyła Jennifer Doudna 2020 Nagroda Nobla w dziedzinie chemii za wspólne odkrycie CRISPR/Cas9, wszechstronnej platformy do edycji genomu. W ciągu dziesięciu lat od odkrycia zestaw narzędzi technologii CRISPR eksplodował, działając jak paliwo rakietowe dla nauki napędzanej ciekawością. Jest to także w coraz większym stopniu technologia podstawowa dla wielu firm biotechnologicznych.

W tej rozmowie Doudna rozmawia z komplementariuszem a16z Vijay Pande. Wcześniej był profesorem na Uniwersytecie Stanforda, gdzie kierował katedrą biofizyki. W tym czasie założył także Projekt i Globavir Biosciences. 

Pande i Doudna zmagają się z pytaniami stojącymi przed naukowcami w tym punkcie zwrotnym. Jak rozpoznać odkrycie, które otworzy przed Tobą dalsze możliwości biologia inżynierska? Co się stanie, gdy narzędzia CRISPR dojrzeją? Jak wygląda przyszłość inżynierii biologicznej i jaką odpowiedzialność ponoszą naukowcy, aby zapewnić odpowiedzialne korzystanie z tych narzędzi?

Po drodze Doudna dotyka tego, z czym się zmaga, co ją zaskoczyło, a czego być może nigdy nie uda się zrealizować.

Uwaga: ten wywiad został pierwotnie opublikowany jako odcinek Bio zjada świat. Transkrypcja została lekko zredagowana dla jasności. Możesz posłuchać całego odcinka tutaj.

---

VIJAY PANDE: Jesteśmy bardzo podekscytowani naszą zdolnością do inżynierii biologii i wykorzystania tego, czego się nauczyliśmy, do tworzenia nowych terapii, nowych rzeczy i biologii syntetycznej. Strona produktowa i firmowa naprawdę kwitnie. Jednocześnie, gdybyśmy nie mieli tych podstawowych badań, prawdopodobnie nie bylibyśmy tu, gdzie jesteśmy teraz. Biorąc pod uwagę przebieg tego, co widziałeś i jakie jest twoje stanowisko, jak powinniśmy myśleć o tej równowadze?

JENNIFER DOUDNA: To przyjemność być tutaj. 

Myślę, że poruszyłeś świetną kwestię. A to znaczy, jak uzyskać właściwą równowagę pomiędzy naukami podstawowymi i inżynierią lub ukierunkowanymi naukami stosowanymi? Wiesz, zawsze zajmowałem się czymś, co można by nazwać nauką opartą na ciekawości. Coraz częściej spotykam się z problemami lub wyzwaniami, nad którymi pracujemy, a które są tuż na ich krawędzi. W pewnym sensie zadajesz sobie pytanie, czy wiemy wystarczająco dużo, że jest to obecnie problem inżynieryjny, czy też nadal należy wykonać naprawdę ważną, fundamentalną pracę, która mogłaby być bardzo możliwa, ale może nie przez kilka lat?

Był po prostu zszokowany sposobem, w jaki uprawiamy naukę. Jego określenie było rzemieślnicze. 

VIJAY: Tak. Wiesz, to trudne pytanie. Myślę, że częścią tego są także ramy czasowe. Kiedy myślę o badaniach podstawowych, miałem na myśli odkrycie i wynalezienie CRISPR, prawie podobnego do wynalezienia tranzystora, gdzie tak naprawdę dopiero teraz – 50 lat później – można upakować 10 miliardów, 50 miliardów tranzystorów na chip i możesz robić rzeczy, które zdumiewają. Nie można więc oczekiwać natychmiastowych zysków, nawet po 10 latach podstawowej pracy. 

Z drugiej strony to właśnie te najważniejsze odkrycia, takie jak CRISPR i tranzystor, naprawdę mogą spowodować tak ogromne zmiany. Zatem naturalnie musi istnieć równowaga. Duża część biologii to odkrycia. Jest tak wiele do nauczenia się, tak wiele do odkrycia w porównaniu, powiedzmy, z fizyką, gdzie można zrobić o wiele więcej teoretycznie i prowadzić, lub nawet w porównaniu z inżynierią, gdzie można zgrzeszyć, w zasadzie bardziej rozdrobnić wszystko. 

Jak wyglądałaby industrializacja bio?

VIJAY: Naprawdę ciekawi mnie, w jaki sposób możemy przenieść nawet sam proces odkrywania ze sztuki na proces uprzemysłowiony. Czy możemy uprzemysłowić odkrycia? Na jakim etapie jesteśmy teraz i jak myślisz, dokąd możemy dojść?

JENNIFER: Tak, to świetne pytanie. Przypomniało mi to, jak w pewnym momencie miałem gościa z Google, który przyszedł do laboratorium w Berkeley. Chciał odbyć wycieczkę po działającym laboratorium biologii eksperymentalnej. Był po prostu zszokowany sposobem, w jaki uprawiamy naukę. Jego określenie było rzemieślnicze. Powiedział: „Wygląda mi to na rękodzieło”. Powiedział: „Myślę, że moglibyście wiele zrobić, aby zautomatyzować swoją pracę i to i tamto”. 

Ale ostatecznie zautomatyzowanie lub uprzemysłowienie pracy, którą wykonujemy, nie było tak łatwe. Z pewnością w pewnym sensie stało się to dzięki mocy obliczeniowej, a zaangażowanie w biologię większej liczby programistów i ludzi myślących w sposób obliczeniowy było ogromnym plusem. To naprawdę miało bardzo pozytywny wpływ. Ale jest coś w biologii, że istnieją rzeczy stochastyczne, których po prostu nie można jeszcze tak naprawdę przewidzieć.

Teraz od czasu do czasu dzieje się coś, co sprawia, że ​​myślę: „Hę, może jesteśmy u progu prawdziwej zmiany”. Na przykład niedawno ogłoszona praca dotycząca możliwości dokładnego obliczeniowego przewidywania fałdów białek. To naprawdę wydaje się naprawdę interesującym postępem, który mógłby zrewolucjonizować tę dziedzinę, prawda? Można więc sobie wyobrazić, że tego rodzaju rzeczy mogą rozciągać się również w innych kierunkach. Być może w końcu przypisanie funkcji genom stanie się znacznie łatwiejsze, ponieważ będziemy mieli wystarczającą ilość informacji predykcyjnych że jeśli wprowadzisz to wszystko do odpowiedniego algorytmu, otrzymasz bardzo ograniczoną liczbę możliwości, co sprawi, że twoja praca eksperymentalna będzie o wiele łatwiejsza i bardziej niezawodna.

VIJAY: Jedną z rzeczy jest to, że same aspekty automatyzacji są dość trudne. Otrzymujesz dużego robota, takiego jak Tecan lub coś w tym rodzaju. To dość drogie. I to tylko w przypadku określonego rodzaju przepływu pracy o dużej przepustowości. Podczas gdy dużo biologii to N równa się pięć, a może wiele powtórzeń. Ale nie 5,000 czy 5 milionów. 

Ciekawi mnie, czy podobnie jak innowacja, którą widzieliśmy w zestawach przez ostatnie 20, 25 lat, czy zestaw może zawierać zarówno odczynniki, jak i oprogramowanie do sterowania małym robotem stacjonarnym, takim jak Opentrony. Ten robot stacjonarny może być tutaj odpowiednikiem komputera PC, ponieważ może być szybki, zwinny i wykonywać różne czynności, a ponieważ jest dostarczany w zestawie z odczynnikami i oprogramowaniem do sterowania, ludzie będą budować na zestawach, zestawy za zestawami i tak dalej. I w końcu dojdziesz do czegoś pożytecznego. 

Ponieważ myślę, że może chodzi ci o to, że gdybyś miał dużego robota, nie byłby szybszy, gdybyś musiał wykonać mały koniec, prawda? Prawdopodobnie wymagałoby to więcej pracy niż ręczne pipetowanie. Czy sądzisz, że to zbliża się w dobrym kierunku?

Pomyślałem, jak naprawdę mogę tego bronić jako czegoś, co ma cokolwiek wspólnego ze zdrowiem ludzkim?

JENNIFER: Próbuję zastanowić się, gdzie w moim własnym świecie badawczym znajdują się prawdziwe wąskie gardła. Tak naprawdę były dwa i jednego nie da się rozwiązać za pomocą robota, przynajmniej dopóki nie dostaniemy robotów, które myślą samodzielnie, prawdopodobnie, bo to naprawdę jest na poziomie przeczucia. Pomysłów jest mnóstwo, ale tylko niektóre są dobre. Jak więc dowiedzieć się, na co będziesz spędzać czas. Więc nadal istnieje ten problem. 

Ale kiedy już wpadniesz na dobry pomysł i po prostu przejdziesz przez eksperymenty, myślę, że właśnie w tym miejscu posiadanie zwinnych, małych i niezbyt drogich robotów w laboratorium mogłoby naprawdę pomóc. Muszę powiedzieć, że wiesz, pracowaliśmy z wieloma [robotami]… I tak, jak powiedziałeś, zazwyczaj jest to duże pudełko zaprojektowane do wykonania jednego rodzaju zadania. Przynajmniej z mojego doświadczenia wynika, że ​​często są bardzo wybredni.

Musisz więc poświęcić sporo czasu na przygotowanie wszystkiego do pracy nad tym, co chcesz zrobić, a może nawet na przeszkolenie osoby lub zatrudnienie osoby, która będzie odpowiedzialna za obsługę tego robota. A potem możesz go prowadzić przez kilka miesięcy, a potem zdecydować: „Och, teraz chcę zmienić mój eksperyment, zrobić coś innego, ale teraz ten robot się do tego nie nadaje”, prawda? Myślę, że gdyby istniał sposób na posiadanie małych robotów, które można łatwo przystosować do różnych zadań i które wykonywałyby je bardzo dokładnie… Myślę, że mogłoby być tak, że mielibyście pojedyncze, małe, niezbyt drogie roboty, które byłyby dobre w określonego rodzaju zadania i masz innego robota do różnych typów testów, który mógłby się sprawdzić. Myślę, że to mogłoby naprawdę pomóc.

VIJAY: Cóż, myślę, że właśnie tutaj [ma zastosowanie] industrializacja. Jeśli budujesz fabrykę obuwia, będziesz produkować buty. I zrobisz może trochę inne buty, ale nie będziesz robić pluszowych misiów ani czegoś takiego. Tymczasem musisz być super zwinny i w następnym tygodniu, następnym dniu możesz przeprowadzić radykalnie inny eksperyment lub coś w tym rodzaju. I myślę, że właśnie takiej generalizacji potrzebujemy. Ale wiesz, być może najbardziej ekscytującym momentem jest ta zmiana. Widzę, że tak wiele osób przechodzi od prowadzenia podstawowych badań opartych na ciekawości do badań stosowanych.

JENNIFER: To naprawdę pod wieloma względami uwypukliło wiele rzeczy, które robiłem przez lata w moim własnym laboratorium, począwszy od momentu, gdy zaczynałem karierę wykładowcy, przyglądając się strukturom rybosomów. Wiesz, to ostatecznie zaprowadziło nas w dziedzinę interferencji RNA i cząsteczek RNA w wirusach, które są częścią maszynerii kontrolującej translację w zakażonych komórkach. A stamtąd do CRISPR. 

Zawsze były to projekty, które w moim laboratorium opracowywano z perspektywy: jak to działa? Wiesz, jak to działa z perspektywy molekularnej, czy chodzi o faktyczne struktury podstawowych cząsteczek, czy o ich zachowania enzymatyczne lub biochemiczne? W ten sposób również podchodzimy do CRISPR. Dla nas tak naprawdę na początku wyglądało to na adaptacyjny układ odpornościowy bakterii, który jest w jakiś sposób ukierunkowany na RNA. Jak to działa? Był to projekt, który w dużej mierze zaczął się od tego naprawdę podstawowego pytania.

O przejściu od biologii do narzędzia

VIJAY: Istnieje pozornie duża przepaść pomiędzy badaniem adaptacyjnego układu odpornościowego bakterii a możliwością konstruowania genomów a opracowywaniem nowych klas leków na rzeczy, na które wcześniej nie można było lekarstwa. Jak zacząłeś dostrzegać sposób łączenia kropek?

JENNIFER: Szczerze mówiąc, kiedy zaczynaliśmy tę pracę prawie kilkanaście lat temu, z pewnością nie spodziewałam się, że pójdzie ona w taki sposób. Tak naprawdę na początku byłem trochę powściągliwy, jeśli chodzi o pracę nad tym projektem, ponieważ otrzymywałem fundusze od NIH i Instytutu Medycznego Howarda Hughesa. Pomyślałem, jak naprawdę mogę tego bronić jako czegoś, co ma cokolwiek wspólnego ze zdrowiem ludzkim? A teraz, jak wszyscy wiemy, ma to związek ze zdrowiem człowieka. Zaczęło się od tych bardzo podstawowych pytań: jak działa ten układ odpornościowy? A potem bardzo konkretne pytanie dotyczące jednego konkretnego białka, Cas9, które wyraźnie odgrywało kluczową rolę w układzie odpornościowym CRISPR niektórych bakterii.

Z tych danych biochemicznych było całkiem oczywiste, że ten enzym, który działa jak rozszczepiacz DNA pod przewodnictwem RNA, może zostać skierowany w celu rozcięcia pożądanej sekwencji DNA. Koncepcja ta była tak dobrze zbieżna z wszystkimi innymi pracami związanymi z edycją genomu, ponieważ ludzie szukali sposobów na przecięcie DNA w komórkach w sposób powodujący pęknięcie dwuniciowe, które skłoniłoby komórkę do naprawy DNA poprzez wprowadzenie zmiana kolejności. Zatem tutaj mieliśmy tasak, który można zaprogramować, więc można było mu powiedzieć, gdzie ma się udać i wykonać cięcie. I to właśnie pięknie zbiegło się z wszystkimi pracami nad inżynierią genomu z wykorzystaniem wcześniejszych technologii. Tyle, że jest to o wiele łatwiejszy sposób.

Stworzone przez naturę dla inżynierii

VIJAY: Jedną z zabawnych rzeczy, które wynikają z doboru naturalnego, jest to, że wydaje się, że [systemy CRISPR] ewoluowały tak, aby podlegały ewolucji. Myślę o białkach opiekuńczych i rzeczach pomagających białkom w działaniu. Jedną z cech charakterystycznych podejścia lub podejścia inżynierskiego jest możliwość iteracyjnego doskonalenia. Z roku na rok sytuacja może być nieco lepsza. Często ta poprawa kumuluje się prawie jak odsetki składane, gdzie można wyczuć, że nastąpiło przejście od „to jest czas na ciekawość” do „to jest czas na inżynierię”.

JENNIFER: Cóż, jedną z rzeczy, która jest tak ekscytująca w CRISPR z inżynierskiego punktu widzenia, jest to, że okazuje się, że jest to system bardzo podatny na modyfikacje. Myślę, że naprawdę słusznie zauważyłeś, że natura i tak tak to ustawia. Widzimy to w naturalnej biologii CRISPR, ponieważ istnieje duży zbiór tych enzymów, które wyewoluowały w różnych bakteriach i mogą naprawdę bardzo różnić się od siebie wyglądem oraz mieć szereg aktywności. Jest więc oczywiste, że natura poprawia i dostraja te białka do ich naturalnego środowiska. Mam w głowie wizję całego zestawu narzędzi zbudowanego wokół mechanizmu kierowanego przez RNA, który dodaje wszelkiego rodzaju interesujące, różne aktywności chemiczne, które umożliwiają tego typu manipulacje i genomy.

Wszystkie wyglądają bardzo interesująco. Dlatego nie wiemy, na czym chcemy skoncentrować nasze wysiłki i czy warto pracować nad kolejnym systemem CRISPR, czy też zarzucać naszą sieć w innym kierunku.

W 2013 r. było kaskada publikacji które ukazało się w tym roku od różnych grup i pokazało, że można wykorzystać nieludzkie komórki Cas9, można je wykorzystać do inżynierii danio pręgowanego. Było wiele naprawdę interesujących dowodów na podstawowe odkrycia, które przedstawiono przy użyciu systemu CRISPR/Cas9, które jasno pokazały, że będzie to narzędzie przekształcające w prowadzeniu wszelkiego rodzaju nauk ścisłych. Nie tylko badania podstawowe – tego rodzaju rzeczy, które umożliwiły badanie funkcji genów, dokonywanie nokautów w ukierunkowany sposób i w komórkach – ale, szczerze mówiąc, także wykorzystanie ich w bardzo praktyczny sposób. Mianowicie zrobić np. cmutacje korekcyjne w genach, które naprawią mutację sierpowatokrwinkową i tym podobne. 

Już myślałem o tym, jak z nich skorzystać? To niewątpliwie interesujące enzymy. Są one niewątpliwie przydatne na arenie badawczej. To po prostu rozszerzyło się w nieskończoność od naszego pierwotnego myślenia. To było: czy możemy ich użyć do zrobienia diagnostyka lub wykorzystywać je do wykrywania różnych rodzajów wirusowych RNA, zasadniczo wykorzystując to, co robią w naturze, ale robiąc to w warunkach in vitro jako narzędzie badawcze? Ale myślę, że jest tam jeszcze dużo pasa startowego.

VIJAY: Tak, absolutnie. 

Rozpoznawanie następnego możliwego do inżynierii systemu

VIJAY: Ciekawi mnie, jakie masz wyczucie przyszłych rzeczy, które da się zaprojektować w biologii. Czy są rzeczy, którymi jesteś podekscytowany? A może są jakieś wskazówki, które dałbyś ludziom, jak mogliby to w ogóle zidentyfikować?

JENNIFER: Cóż, to trudne. To jedna z tych rzeczy, gdy albo szukasz pod latarnią rzeczy, które wyglądają jak rzeczy, o których już wiesz, albo wykonujesz fundamentalną pracę na dowolny temat, ale masz oko na, no wiesz, „jeśli Zdarza mi się natrafić na coś, co wygląda na przydatne lub wykonalne. Odłożę to na bok. 

Więc, Jillian Banfield w Berkeley od długiego czasu pracuje nad metagenomami bakterii. Zasadniczo oznacza to po prostu możliwość pobrania sekwencji DNA drobnoustrojów i połączenia ich z powrotem, dzięki czemu wiemy, jak wygląda cały ich genom. Następnie uczysz się biologii podstawowej, wykonując różnego rodzaju analizy. Właściwie była jedną z pierwszych osób, które natknęły się na sekwencje CRISPR, robiąc tego typu rzeczy.

Jak możesz sobie wyobrazić, w swojej pracy spotyka się z wieloma naprawdę interesującymi obserwacjami. Jednym z wyzwań, przed którymi stoimy, jest to, że często przychodzi do mnie i mówi: „Hej, mam naprawdę fajną obserwację i wiesz, co o tym myślisz?” I wszystkie wyglądają bardzo interesująco. Dlatego nie wiemy, na czym chcemy skoncentrować nasze wysiłki i czy warto pracować nad kolejnym systemem CRISPR, czy też zarzucać naszą sieć w innym kierunku. W pewnym stopniu staramy się robić jedno i drugie, ale mam z tym problem. Naprawdę nie jest łatwo ustalić, skąd będzie pochodzić kolejna wielka wiedza lub technologia.

Czasami, gdy tak się dzieje, ludzie również mogą uzyskać widzenie tunelowe, prawda? Każdy zaczyna pracować w jednym kierunku. Jednak może być tam coś bardzo interesującego, na czym publiczność nie jest skupiona, ale jest naprawdę, naprawdę ważna.

VIJAY: Tak. Cóż, jestem ciekawy przetestować na Tobie jakąś hipotezę i zobaczyć, co o tym myślisz. Powinieneś śmiało to całkowicie zestrzelić, złamałoby mi to tylko serce, to wszystko. Jedną z naprawdę interesujących cech charakterystycznych biologii jest modułowość. Wiesz, od aminokwasów po białka, kompleksy, duże rzeczy, komórki, organelle, tkanki i narządy i tak dalej, istnieje rodzaj modułowości w wielu skalach. I możesz mieszać z aminokwasem lub białkiem, możesz też robić rzeczy na różną skalę. W ten sposób nie wszystko musi tak być przeprojektowany atom po atomie. Możesz przeprojektować części i tak dalej, więc modułowość jest jedną częścią. Następnie możesz zacząć zbierać te elementy i składać je w ciekawe sposoby, a my oczywiście widzieliśmy to na wiele różnych sposobów. Czy zatem aspekty doboru naturalnego naprawdę napędzają tutaj zdolności inżynieryjne, czy też przychodzą ci na myśl czasy, w których były one w opozycji? Bo wcale nie musi tak być.

JENNIFER: Jasne. Nie, nie musi tak być. Kiedy zadawałeś to pytanie, wróciłem myślami do naszej wspólnej historii z rybosomami. Ponieważ, jak wiecie, w latach 1980. XX wieku, kiedy ludzie odkrywali te katalityczne RNA, panowała ogromna ekscytacja możliwością zaprojektowania czegoś, czego nie można znaleźć w naturze. Myślę, że jeśli spojrzysz wstecz, nie było łatwo dokonać wielu prac inżynieryjnych na rybosomach, aby sprawić, że zachowują się inaczej niż w naturze. Jeśli spojrzymy naturalnie, odkryjemy również, że nie ma ogromnej liczby różnorodnych typów rybosomów.

VIJAY: W porównaniu do enzymów, które charakteryzują się dużą różnorodnością.

JENNIFER: Dokładnie. Myślę więc, że to jeden z przykładów potwierdzających słuszność twojej hipotezy. Z kolei w przypadku CRISPR jest w pewnym sensie odwrotnie, w tym sensie, że w przyrodzie widzimy dużą liczbę bardzo różnorodnych form białek CRISPR/Cas. Mają ten sam mechanizm, ale działają nieco inaczej. Myślę więc, że jest to spójne, przynajmniej z koncepcją, którą odkryliśmy w laboratorium, że natura również odkryła, że ​​jest to bardzo elastyczna platforma do manipulacji DNA, lub w niektórych przypadkach RNA, w komórkach.

VIJAY: Tak. Zawsze szukam tego momentu, w którym czujemy, że dokonaliśmy tej zmiany. Ten moment jest naprawdę ważny, jeśli chodzi o pozyskiwanie współpracowników lub myślenie o przekazaniu środków na badania w celu finansowania przedsięwzięć typu venture. Skąd wiesz, że znaleźliśmy ten moment? Wygląda na to, że musisz spróbować kilku rzeczy. 

Mam na myśli, że jedną z najważniejszych maszyn katalitycznych na Ziemi, rybosom, jest rybozym. Można więc wiązać z nim duże nadzieje. Ale nie musi tak być. Tak długo jak potrafisz czytać, pisać, edytować, modyfikować, możesz zacząć tworzyć warianty i próbować robić te rzeczy. A niektóre rzeczy zostaną zaprojektowane, gdy coś się będzie działo. Myślę, że zobaczysz, czy załapie. Widzimy to w nauce i startupach, do których po prostu ludzie zaczynają się gromadzić i zdawać sobie sprawę, że naprawdę coś w tym jest.

JENNIFER: Tak. Cóż, opowiem ci trochę. Kiedy w połowie i pod koniec XXI wieku zaczynaliśmy prace nad białkami CRISPR, wpadliśmy na pomysł, że mogą to być enzymy bardzo przydatne do celów badawczych. Tak więc pierwszą rozmową telefoniczną, jaką odbyłem z inwestorem venture capital, była rozmowa, podczas której opisałem mu dane, jakie posiadaliśmy na temat białek CRISPR/Cas, które mogą wiązać i ciąć RNA w bardzo precyzyjny sposób i w jaki sposób można wykorzystać tę aktywność do wykrywania określonych sekwencji RNA. Wiesz, spędziliśmy godzinę rozmawiając przez telefon o tym, „Jaka jest do tego zabójcza aplikacja?” I nic naprawdę nie żelowało. Były pomysły, ale tak naprawdę nie żelowały. Jak w ogóle zmodyfikować takie białko, aby uczynić je bardziej użytecznym? Nie jest to zbyt jasne. Więc w pewnym sensie odszedłem od tej rozmowy, myśląc: „No cóż, prawdopodobnie nie jest to jeszcze punkt, w którym będzie taka możliwość rozwoju w wielu kierunkach”.

I to było zupełnie inne niż w przypadku Cas9, prawda? Ponieważ od razu wiedziałeś, nie musiałeś nikogo pytać. To było coś w stylu: tak, to na pewno będzie coś, co będzie naprawdę przydatne. Następnie pojawiło się pytanie, jak szeroko można go zaprojektować tak, aby realizował różne zadania? I, jak powiedziałeś, kiedy ludzie zaczynają wkraczać w dziedzinę i zyskują przyczepność w swoich własnych projektach, widać wykładniczy wzrost. To naprawdę ekscytujące, gdy widzisz, że dzieje się to w nauce. W ciągu ostatnich kilku lat zaobserwowaliśmy to również w obszarze technologii obrazowania, a także w immunoterapii nowotworów, gdzie istnieje tak wiele możliwości i wiele osób chętnie się z tego korzysta. Ciekawi mnie, jak ty też o tym myślisz, mając na głowie kapelusz VC.

Technologie takie jak CRISPR najczęściej wychodzą z lewego pola w tym sensie, że wywodzą się z nauki opartej na podstawach ciekawości.

Ale czasami, gdy tak się dzieje, ludzie również mogą uzyskać widzenie tunelowe, prawda? Każdy zaczyna pracować w jednym kierunku. Jednak może być tam coś bardzo interesującego, na czym publiczność nie jest skupiona, ale jest naprawdę, naprawdę ważna. Jak więc o tym myślisz, kiedy widzisz tego rodzaju wykładnicze szaleństwo na polu, a mimo to masz poczucie, że może coś przeoczyliśmy?

VIJAY: To naprawdę trudne pytanie. Jak ze wszystkim, radzisz sobie z tym za pomocą portfolio, prawda? Niezależnie od tego, czy jest to portfolio studentów i doktorantów pracujących w Twoim laboratorium, zajmujących się różnymi rzeczami, portfolio dolarów, portfolio firm, portfolio pomysłów. Myślę, że najbardziej ekscytujące są rzeczy sprzeczne. Jednak w związku z tym wszystko zależy od tego, czy dane się potwierdzają i czy rzeczywiście coś w nich jest. Jedną z rzeczy, którą zawsze narzucali mi moi najsilniejsi mentorzy, jest to, że jako PI i inwestorzy musimy mieć pewne poczucie dobrego gustu, prawda? Miej jakieś przeczucie, jakieś przeczucie, gdzie są zainteresowania lub nawet gdzie jest nasza ciekawość, prawda?

JENNIFER: Nie mogłabym się bardziej zgodzić. Jest coś niewymiernego w przeczuciach dotyczących projektu, który jest bardzo realny.

Wybór kierunku

VIJAY: Wiesz, byłeś już założycielem lub współzałożycielem wielu startupów. Czego się nauczyłeś lub jaką radę dałbyś osobom, które stoją za tobą i chcą pójść w ich ślady? Zwłaszcza biorąc pod uwagę wszystkie rzeczy, które możemy zrobić, a których nie mogliśmy zrobić nawet kilka lat temu. Jak wpływa to na sposób, w jaki myślisz o budowaniu firmy?

JENNIFER: Właściwie to walczę z tym teraz, Vijay, ponieważ istnieje wiele możliwości, które opierają się na niektórych pracach wynikających z biologii i technologii CRISPR, a które mogłyby być gotowe dla firmy. Podobnie jednym z wyzwań związanych z CRISPR jest cała kwestia dostawy. W jaki sposób dostarczasz cząsteczki CRISPR do komórek, czy to w roślinach, czy w ludziach? To problem, prawda? I jest to problem, który tak naprawdę nie został rozwiązany w sposób kompleksowy. Czy jest to zatem problem inżynieryjny? Tak. Ale czy będzie to również wymagało jakiegoś fundamentalnego odkrycia? Myślę, że prawdopodobnie odpowiedź brzmi: tak. Więc w pewnym sensie potrzebujesz obu. 

Czy lepiej jest to robić w firmie, czy lepiej w laboratoriach akademickich? Ponownie odpowiedź brzmi prawdopodobnie jedno i drugie. Następnie próbuje dowiedzieć się, jak sprostać takiemu wyzwaniu i zbudować wokół niego, powiedzmy, zespół firmowy z właściwymi ludźmi. Idealnie byłoby, gdybyś zrobił to z właściwymi inwestorami, którzy przyznają, że: „Tak, to nie jest problem krótkoterminowy. Za jakiś czas zostanie to rozwiązane.” Mamy nadzieję, że masz wbudowane cele krótkoterminowe, dzięki którym z perspektywy firmy możesz zyskać przyczepność. Trzeba jednak mieć zespół, który naprawdę będzie chciał włożyć wysiłek w badania i rozwój, aby dokonać przełomu.

Odpowiedzialnie podążaj do przodu

VIJAY: Więc myślę o tym świecie, może za 10, 20 lat. Myślisz o sztucznym CRISPR, inżynierii reszty biologii na wiele różnych sposobów. Moglibyśmy rozmawiać o opiece zdrowotnej, moglibyśmy rozmawiać o energii i zmianach klimatycznych, moglibyśmy rozmawiać o wyżywieniu 10 miliardów ludzi na planecie w zrównoważony i zdrowy sposób. Kiedy myślę o wielu wyzwaniach stojących przed światem, dochodzę do wniosku, że są one na pewnym poziomie z natury biologiczne lub można je rozwiązać za pomocą technologii biologii inżynieryjnej, które stosujemy. 

Ciekaw jestem, co myślisz o zasadach radzenia sobie z tym, co możemy zrobić, ponieważ druga strona również jest potencjalnie przerażająca, prawda? Rzeczy, które ludzie mogliby zrobić dzięki tej wielkiej mocy – i mogliby chcieć zrobić coś przeciwnego do tego, co opisaliśmy. Ciekaw jestem, co sądzisz o zasadach przewodnich dotyczących tego, jak powinniśmy postępować z tą nową władzą.

JENNIFER: Świetnie. Wow. Na koniec rzuciłeś mi twardą ripostę, Vijay. Cóż, myślę, że częścią rozwiązania tego problemu jest aktywne zaangażowanie. Jestem wielkim zwolennikiem transparentność i zaręczynowy naukowców, szczególnie naukowców akademickich, z ludźmi spoza tej akademickiej wieży z kości słoniowej. Myślę, że to bardzo ważne. Szczerze mówiąc, z pewnością pomogło mi to przez ostatnie kilka lat pracy w CRISPR w myśleniu o wszystkich stojących przed nami wyzwaniach. I jak powiedziałeś, że wiąże się to z wieloma możliwościami naukowymi, więc na których z nich będziesz się najbardziej skupiał? To jedno pytanie. Ale z drugiej strony wystarczy zadbać o to, aby technologia rozwijała się w sposób produktywny, a nie destrukcyjny, prawda? Dlatego też uważam, że tak naprawdę chodzi o jak najszersze zaangażowanie, ale także o szukanie sposobów budowania synergii.

Weźmy przykład zmiany klimatu. Jest to prawdopodobnie największe zagrożenie egzystencjalne, przed którym stoi obecnie cała ludzkość. Czy właściwe jest rozwiązanie tego problemu za pomocą rozwiązań biologicznych? Absolutnie. Zatem pytanie brzmi, jak to zrobić. Wracając do przykładu CRISPR, myślę o tym w następujący sposób praca z kolegami które koncentrują się na mikrobiomie gleby. Jakie są sposoby manipulowania drobnoustrojami glebowymi, aby zwiększyć wychwytywanie dwutlenku węgla, ale także zwiększyć produkcję żywności i uporać się z problemami zmieniającego się klimatu z punktu widzenia gleby i rolnictwa? To jeden obszar. Czy jest to coś, nad czym pracuję? To nieprawda, prawda? Chciałbym jednak umożliwić to innym, zwoływać grupy i uświadamiać ludzi, jakie możliwości daje ta technologia i które mogą mieć zastosowanie w przypadku problemów, nad którymi pracują.

VIJAY: Tak. Wiesz, kiedy myślę o tym pytaniu, myślę, że dla mnie Gwiazda Polarna próbuje robić rzeczy, które naszym zdaniem mogą być zgodne z istniejącą biologią. Myślimy więc o paliwach kopalnych, gdzie wypompowuje się to wszystko z ziemi, a potem powstają wszystkie odpady resztkowe, które być może zamieniliśmy na plastik, który staje się innym rodzajem odpadów. 

Jednak jedną z kluczowych zasad w biologii jest okrężny charakter rzeczy, w których głównym wkładem jest energia pochodząca ze słońca, a reszta idzie dalej, ponieważ zawsze będą nieznane niewiadome. Jeśli jednak uda nam się utrzymać takie ustawienie, mamy szansę. A tym, co naprawdę mnie ekscytuje w CRISPR i innych technologiach bioinżynieryjnych, jest to, że wydaje mi się, że jest to najlepsza nadzieja na dostosowanie się do natury, ponieważ robimy to w, miejmy nadzieję, bardziej naturalny sposób.

JENNIFER: Nie, to bardzo interesujące. I wracamy do pytania: czy zmodyfikowane organizmy są naturalne, czy nie? To znaczy, masz rację. Jeśli używasz inżynierii, aby dotrzeć do organizmów, które istniałyby, gdyby miały wystarczająco dużo czasu na ewolucję, to po prostu nie chcesz czekać miliona lat, prawda?

VIJAY: Dokładnie tak. Po prostu kręcisz trochę tak, jak w curlingu, żeby wszystko szło we właściwy sposób, ale bez szaleństw.

Tak więc mniej więcej w ostatniej chwili CRISPR stał się przykładem technologii, która jest bardzo szeroko znana w społeczeństwie. Myślę, że ludzie słyszą o tym wiele różnych rzeczy. Ciekawi mnie, czy jest coś, co chciałbyś, aby opinia publiczna lepiej zrozumiała na temat nauki, której dokonałeś?

JENNIFER: Cóż, myślę, że w pewnym sensie wracamy do punktu, w którym zaczęliśmy. Myślę, że ważne jest, aby zrozumieć, że technologie takie jak CRISPR najczęściej wychodzą z lewego pola w tym sensie, że wywodzą się z nauki opartej na podstawach ciekawości. Dlatego naprawdę ważne jest wspieranie tego rodzaju prac w porozumieniu z ludźmi, którzy dokonują tych odkryć i je stosują. Coś takiego nie powstaje od razu, prawda? Należy go odkryć w drodze bardziej stochastycznego procesu nauk podstawowych.

Opublikowano 28 czerwca 2022 r.