Naukowcy wykorzystali komórkową terapię odmładzającą, aby cofnąć starzenie się myszy

W wieku około 70 lat myszy wyglądały na starsze i nie wyróżniające się niczym szczególnym. Jednak pod spodem ukryty był młodzieńczy zegar komórkowy, cofnięty w czasie w oparciu o strategię zdobywcy Nagrody Nobla. To także najnowszy zakład na znalezienie fontanny młodości, wspierany przez mocno uderzające startupy przeciwdziałające starzeniu się w Dolinie Krzemowej.

W centrum znajduje się częściowe przeprogramowanie komórkowe. Technika ta, będąca rodzajem terapii genowej, zmusza komórki do wytworzenia czterech białek, zwanych łącznie czynnikami Yamanaka. Niczym gumki, czynniki wymazują historię genetyczną komórki, przywracając dorosłe komórki – na przykład komórki skóry – do tożsamości podobnej do komórek macierzystych, przywracając im supermoc, dzięki której mogą przekształcić się w prawie każdy typ komórki.

Proces nie jest typu „wszystko albo nic”. W pewnym sensie naukowcy odkryli niedawno, że mogą wykorzystać te czynniki do przewinięcia historii genetycznej komórki zamiast całkowitego jej zniszczenia. A jeśli zatrzymają się w odpowiednim momencie, komórka dramatycznie traci swój wiek, stając się młodsza, ale zachowując swoją tożsamość. Wyniki wywołał falę zainteresowania w przeniesieniu terapii na ludzi, z Calico Life Sciences – siostrzaną firmą Google – i Altos Labs, wspieranymi przez Jeffa Bezosa, w wyścigu.

Ale czynniki Yamanaka mają ciemną stronę. Zbyt dużo, a organizm rozwija koszmarne guzy zwane potworniakami, skupisko tkanek często obejmujące częściowo rozwinięte zęby, kości i mięśnie. Jak wywołać częściowe przeprogramowanie bez popychania komórek z powrotem do komórek macierzystych, również pozostaje zagadką.

A Nowe badania, prowadzony przez dr Juana Carlosa Izpisua z Salk Institute and Laboratoria Altosa, łamie kod. Testując trzy różne schematy terapii na myszach, rozpoczynające się w średnim lub późnym wieku, zespół odkrył, że krótkie wybuchy czynników Yamanaka odmładzają zarówno skórę, jak i nerki u myszy poddanych długotrwałemu leczeniu. Ich profil ekspresji genów przypominał znacznie młodsze myszy, z oznakami młodzieńczego metabolizmu.

Największą wygraną było to, że terapia nie pozostawiła śladów potworniaków ani innych problemów zdrowotnych. „Naprawdę chcieliśmy ustalić, że stosowanie tego podejścia przez dłuższy czas jest bezpieczne” powiedziany autor badania dr Pradeep Reddy.

Odświeżanie komórek u starzejących się ludzi będzie znacznie trudniejsze, biorąc pod uwagę niebezpieczeństwa związane z poważnymi skutkami ubocznymi. Naukowcy pracują nad alternatywami dla terapii genowej dla czynników Yamanaka. Jeśli pościg się powiedzie, może wprowadzić radykalnie nowe metody leczenia, aby spowolnić lub odwrócić choroby, które pojawiają się wraz z wiekiem, takie jak osteoporoza, cukrzyca i demencja.

„Naszym ostatecznym celem jest znalezienie nowych form pomagania wszystkim w spowolnieniu, a nawet odwróceniu procesów prowadzących do chorób” powiedziany Izpisua do El País. „Jestem przekonany, że w ciągu dwóch dekad będziemy dysponować narzędziami, które nie tylko leczą objawy, ale także mogą przewidywać, zapobiegać i leczyć choroby i starzenie się poprzez odmładzanie komórek”.

Tik-tak idzie zegarem epigenetycznym

Jak określić wiek komórki?

Jedna odpowiedź leży w zegarze epigenetycznym. Jeśli nasze geny są zdaniami, epigenetyka jest chemicznymi „znacznikami”, które, podobnie jak notatki redakcyjne, mówią genowi, kiedy ma się włączyć lub wyłączyć. W ten sposób nasze komórki — powiedzmy neurony i komórki skóry — mają to samo DNA, ale wyglądają i funkcjonują zupełnie inaczej.

Te notatki nie są przypadkowe. Wraz z wiekiem niektóre litery DNA są bardziej podatne na zmiany. Szczególnie silnym „piórem” jest metylacja, która dodaje grupę chemiczną do wybranych części DNA i skutecznie wyłącza gen. Wzorce te silnie korelują z wiekiem chronologicznym (liczbą przeżytych lat) do tego stopnia, że ​​są szeroko stosowane jako biomarkery starzenia. W pewnym sensie te markery chemiczne reprezentują historię życia komórki.

Wprowadź współczynniki Yamanaki. Zupa białek, które regulują ekspresję DNA – Oct4, Sox2, Klf4 i c-Myc – nosi imię dr Shinyi Yamanaki. Po raz pierwszy opisane w 2006 roku, czynniki te usuwają epigenetyczny krajobraz komórki – w tym wzorce metylacji – i przekształcają wyhodowane komórki z powrotem w stan embrionalny. Nagrodzone Nagrodą Nobla badania zwiastowały erę indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC), składników mini-mózgi, embriony wykonane w laboratoriumi biodrukowane narządy.

Badania nad długowiecznością mają długą historię krzyżowania się z dziedziną komórek macierzystych, a czynniki Yamanaka wkrótce zwróciły uwagę naukowców. Zadali jednak osobne pytanie: co by się stało, gdybyśmy starzejącym się tkankom podali odrobinę eliksiru odmładzającego?

Odpowiedź: kąpiel w fontannie młodości. W 2016 roku zespół Izpisua Belmonte Które wykazywały krótkie wybuchy czynników przeciwdziałały oznakom starzenia i zwiększały długość życia w genetycznym mysim modelu szybkiego starzenia. Kusząco, leczenie zregenerowało również mięśnie i metabolizm u 12-miesięcznych myszy, które są odpowiednikiem ludzi w średnim wieku. Późniejsze prace wykazały również, że czynniki poprawiają pracę serca, nerwu wzrokowego i mózgu, zyskując szerokie zainteresowanie.

„Inwestujemy w ten obszar [ponieważ] jest to jedna z niewielu znanych nam interwencji, które mogą przywrócić młodzieńczą funkcję w zróżnicowanym zestawie typów komórek” powiedziany Dr Jacob Kimmel z Calico do Biotechnologia przyrodnicza.

Przepis na młodość

Aby zbudować system częściowego przeprogramowania, zespół zadał kilka pytań. Kiedy powinniśmy rozpocząć kurację? Jak długo to powinno trwać?

Pracowali z trzema różnymi grupami myszy. Jedno badanie było krótkie i rozpoczęło leczenie w wieku 25 miesięcy – co odpowiada około 80 latom w wieku ludzkim – przez zaledwie miesiąc. Pozostała dwójka wybrała dłuższą drogę. Jedna grupa rozpoczęła się w wieku średnim, a ostatnia w wieku około 35 lat ludzkich. Obaj otrzymywali leczenie do 22 miesięcy lub około 70 lat u ludzi. Wszystkie myszy zostały zmodyfikowane genetycznie, aby można było włączyć czynniki Yamanaka, wzbogacając ich wodę pitną chemikaliami przez dwa dni w tygodniu.

Dobre wieści? Żadna z myszy nie wykazywała oznak potworniaków. Myszy miały również prawidłowy profil krwi i wykazywały podobne zachowania związane ze stresem i lękiem, jak nieleczone rówieśniczki.

Złe wiadomości? Krótkotrwałe leczenie czynnikami niewiele dało. Ich zegary epigenetyczne utknęły w „trybie starzenia”, bez widocznej poprawy funkcji organizmu. Przyczyna niepowodzenia była niejasna. Krótkoterminowe wybuchy mogą nie wystarczyć do odmłodzenia komórek lub genomy starych myszy mogą zostać zablokowane w stanie „zamrożenia” podczas starzenia, przez co przeprogramowanie będzie nieskuteczne.

Myszy długodystansowe miały więcej szczęścia. Ich zegary epigenetyczne oceniono dla kilku narządów: wątroby, nerek, skóry, mięśni, śledziony i płuc. Skóra najlepiej reagowała na leczenie, z odwróconym wiekiem epigenetycznym. W teście gojenia się ran leczenie wzmocniło zdolność myszy do leczenia skóry bez blizn, co zwykle staje się problemem w podeszłym wieku. Profilując genetycznie tkanki, zespół odkrył zwiększone geny zaangażowane w walkę ze stresem oksydacyjnym – procesem komórkowym, który uszkadza tkanki i nasila się wraz z wiekiem – oraz dalsze wzmocnienie genów w celu tłumienia stanu zapalnego i starzenia.

Profilując metabolizm myszy, leczenie zapobiegło niebezpiecznym poziomom lipidów we krwi starszych gryzoni – powszechny wskaźnik zdrowia podczas starzenia – i lepszemu profilowi ​​metabolicznemu. Przyszłe prace muszą ustalić, czy „odzwierciedlają one zdrowy metabolizm”, napisał Arianna Markel i dr George Q. Daley z Boston Children's Hospital i Harvard University, którzy nie brali udziału w badaniu. Na przykład zmiany w ekspresji genów mogą być w stanie odeprzeć zawirowania metaboliczne, które zwykle pojawiają się wraz z wiekiem, a także zwalczyć cukrzycę, wysoki poziom cholesterolu lub inne choroby metaboliczne związane z wiekiem.

Dokąd nas to prowadzi?

Badanie po raz pierwszy wykazało, że możliwe jest cofnięcie zegara epigenetycznego u normalnie starzejących się myszy za pomocą impulsów czynników Yamanaka bez zagrożenia rakiem. Ale pozostawia wiele pytań.

Na szczycie listy znajduje się powód, dla którego nie wszystkie tkanki zostały odmłodzone. Wątroba, mięśnie, śledziona i tkanka płucna zachowały stare programowanie epigenetyczne. Chociaż możliwe jest, że różne tkanki mogą wymagać spersonalizowanych schematów leczenia w celu zwalczania starzenia, możliwe jest również, że każda z nich może mieć tajemniczy „punkt bez powrotu”, po którym tkanka nie reaguje już na przeprogramowanie komórkowe.

Markelowi i Daleyowi, którzy są współautorami opinia, w badaniu nie podano również śmietanki badań dotyczących starzenia: czy myszy żyły dłużej?

Kolejnym problemem jest długotrwała i wysoce złożona terapia genowa. Jeśli jest stosowany u ludzi, dodaje warstwę złożoności, biorąc pod uwagę nasze znacznie dłuższe życie. Kilka laboratoriów, w tym Daley's, wypróbowuje pojedyncze czynniki o mocy regeneracyjnej, eliminując potrzebę czterogenowej zupy terapeutycznej. Inni rozszyfrowują biologiczne podstawy czynników Yamanaki w celu opracowania leków, które mogłyby naśladować ten proces.

„Ostatecznie chcemy przywrócić odporność i funkcjonalność starszych komórek, aby były bardziej odporne na stres, urazy i choroby” – powiedział Reddy. „To badanie pokazuje, że przynajmniej u myszy istnieje droga do osiągnięcia tego celu”.

Kredytowych Image: Nicka Fewingsa on Unsplash

• Coinsmart. Najlepsza w Europie giełda bitcoinów i kryptowalut.
• Platoblockchain. Web3 Inteligencja Metaverse. Wzmocniona wiedza. DARMOWY DOSTĘP.
• CryptoJastrząb. Radar Altcoin. Bezpłatna wersja próbna.
• Źródło: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-cellular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/