Nowa terapia przeciwnowotworowa to połączenie stworzone w niebie.
Z jednej strony CRISPR, technologia edycji genów, która szturmem podbiła inżynierię genetyczną. Drugi to terapia o nazwie CAR-T, która przekształca normalne komórki odpornościowe w super żołnierzy, którzy polują na określone nowotwory.
Naukowcy od dawna starali się połączyć te dwa wielkie postępy w „strefę zagrożenia” dla raka – komórkowy myśliwiec, który poluje na precyzyjne komórki rakowe i zapiera im dech w piersiach. (Top Gunktoś?)
Pomysł jest stosunkowo prosty: CAR-T wykorzystuje inżynierię genetyczną, aby wyposażyć komórki odpornościowe w zaawansowane moce śledzenia ukierunkowane na określony rodzaj raka. CRISPR to narzędzie, które wstawia te geny śledzące do komórek odpornościowych.
Ale w praktyce duet jest „najbardziej skomplikowaną terapią w historii”.
Edycje genetyczne są dostosowane do atakowania własnego raka danej osoby, a każdy z ich guzów jest usiany określonym zestawem białek. Teraz, w badaniu w Nature, zespół z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Los Angeles przetestował leczenie u 16 osób z różnymi nowotworami, takimi jak rak piersi lub okrężnicy. Z pomocą niestandardowego algorytmu naukowcy zaprojektowali brygadę genetycznie zmodyfikowanych komórek odpornościowych, aby atakować i niszczyć określony rodzaj raka każdej osoby. Komórki te mogą skupić się na spersonalizowanych celach białkowych, oszczędzając zdrowe tkanki.
W ciągu kilku tygodni zespół odkrył, że edytowane komórki odpornościowe wbiły się łokciem w tkanki nowotworowe tak bardzo, że zmodyfikowane komórki stanowiły 20 procent próbki raka. To nie jest srebrna kula — ta pierwsza próba ma na celu tylko ocenę bezpieczeństwa. Pokazuje jednak, że połączenie CRISPR i CAR-T jest wykonalne u pacjentów z rakiem. Badanie jest pierwszym krokiem w kierunku potencjalnego przeglądu obecnych metod leczenia raka, uczynienia ich bardziej osobistymi i skutecznymi oraz powodującymi mniej skutków ubocznych.
„To prawdopodobnie najbardziej skomplikowana terapia, jaką kiedykolwiek podjęto w klinice” – powiedział autor badania, dr Antoni Ribas z University of California w Los Angeles. „Próbujemy stworzyć armię z własnych komórek T pacjenta”.
Dylemat raka
Komórki rakowe są niezwykle sprytne.
Podobnie jak wszystkie komórki, komórki nowotworowe są usiane płaszczem białek poza ich błoną. Niektóre białka kamuflują je jako zdrowe komórki. Inni je oddają. Głównym celem w zwalczaniu komórek nowotworowych jest skupienie się na tych unikalnych „sygnałach ostrzegawczych” białek rakowych, których nie ma w zdrowych komórkach. Umożliwia to wyeliminowanie nowotworów, pozostawiając normalne komórki w spokoju.
Od chemioterapii po immunoterapię, zrobiliśmy dobry krok w celowaniu w nowotwory. Nie ma wątpliwości, że zabiegi uratowały życie. Ale terapie mają również drastyczny wpływ na organizm, głównie dlatego, że nie potrafią odróżnić raka od innych szybko rosnących komórek, takich jak komórki macierzyste.
„U pacjentów, których widzimy w klinice z rakiem, w pewnym momencie układ odpornościowy jakby przegrał bitwę i guz się rozrósł” – powiedziała autorka badania, dr Stephanie Mandl, dyrektor naukowy w PACT Pharma w południowym San Francisco w Kalifornii.
Więc co robimy? Wejdź do komórki T.
„Ludzki układ odpornościowy jest wyjątkowo przystosowany” do zwalczania nowotworów, oszczędzając jednocześnie inne komórki, powiedział zespół. Komórki T, część układu odpornościowego, są szczególnie dobrymi zabójcami, którzy mogą polować na nowotwory za pomocą białka „lunety” zwanego receptorem komórek T lub TCR. Pomyśl o TCR jako o najlepszej kamerze do monitoringu biologicznego: może wykryć tylko pojedynczą mutację DNA, która oznacza rakotwórczy zwrot komórki.
Problem polega na tym, że te komórki odpornościowe są łatwo przytłoczone: przy ponad 24,000 XNUMX różnych mutacji w nowotworach komórki T nie nadążają za nimi wszystkimi. CAR-T to sposób na zwiększenie ich zdolności do rozpoznawania określonych mutacji. Nazywane „neoantygenami”, białka te oznaczają komórki nowotworowe, ponieważ nie występują w normalnych komórkach. Tłumaczenie? Neoantygeny są idealnymi celami dla CAR-T.
Polowanie zaczyna się
Zespół rozpoczął od dwóch próbek od każdego pacjenta: jednej z guza, a drugiej z krwi. Brzmi to dziwnie, ale komórki krwi dostarczyły „pustej karty” normalnych danych genetycznych jako tło, na którym naukowcy mogli wytropić zmutowane geny w próbce raka. Rezultatem był zaskakujący bufet mutacji, z nawet 500 u niektórych pacjentów.
„Mutacje są różne w każdym raku” – powiedział Ribas.
Dysponując danymi, zespół wykorzystał algorytm do zaprojektowania kilku potencjalnych celów terapii CAR-T — neoantygenów lub neoTCR. Każdy został specjalnie wybrany, aby wywołać atak komórek T, ostatecznie tworząc zespół CAR-T z ponad 175 nowymi celami białkowymi komórek nowotworowych.
To jednak ryzykowny interes. CAR-T przepisuje układ odpornościowy organizmu, co może prowadzić do poważnych skutków ubocznych. Zespół dobrze zdaje sobie z tego sprawę: najpierw przetestowali kandydatów na neoTCR w komórkach T zdrowych dawców na szalkach Petriego, aby ostatecznie ustalić trzy cele nowotworowe na pacjenta. Innymi słowy, komórki T każdego pacjenta zostały zmodyfikowane tak, aby celowały w trzy miejsca raka.
Wpisz CRISPR. Zespół pobrał krew od każdego pacjenta i wyizolował ich limfocyty T. Następnie potraktowali komórki CRISPR, aby usunąć dwa geny związane z odpornością i wprowadzili te, które kodują neoTCR. To biologiczna przynęta i zmiana: nowo zasilone CAR-T są teraz, teoretycznie, oddanymi łowcami raka, którzy nie zaszkodzą normalnym komórkom.
Ogólnie rzecz biorąc, był to dość szybki proces: zespół zwiększył populację zmodyfikowanych komórek superżołnierzy w ciągu zaledwie 11 dni. Po tym, jak pacjenci zażyli leki ograniczające ich normalną liczbę komórek odpornościowych, zespół wprowadził do ich ciał zmodyfikowane komórki zwalczające raka. Po kilku pobraniach krwi zespół odkrył duże ilości edytowanych komórek krążących w ich krwi i zagnieżdżonych wokół poszczególnych guzów.
Solidna ścieżka
Badanie miało głównie na celu ocenę bezpieczeństwa. Ale pacjenci zdawali się odnosić korzyści. Miesiąc po infuzji rak u pięciu osób ustabilizował się – to znaczy ich guzy nie urosły – i tylko u dwóch osób wystąpiły immunologiczne skutki uboczne leczenia.
„To badanie… jest ważne, ponieważ jest pierwszym badaniem na ludziach w nowotworach litych, pokazującym zastosowanie swoistych dla pacjenta limfocytów T poddanych inżynierii CRISPR, które są w stanie zidentyfikować określone antygeny lub„ flagi ”na komórkach nowotworowych pacjenta, co skłoniło je do zabicia – powiedział dr Astero Klampatsa z Instytutu Badań nad Rakiem w Londynie, który nie brał udziału w badaniu.
Chociaż CAR-T odniósł błyskawiczny sukces w leczeniu guzów krwi, technologia ta miała problemy z guzami litymi w większości nowotworów, takich jak piersi, płuca czy żołądek.
Badanie nie przedstawia ostatecznego lekarstwa. U jednego pacjenta wystąpiła reakcja immunologiczna z gorączką i utratą białych krwinek. Inny doświadczył tymczasowego stanu zapalnego w mózgu, który doprowadził do problemów z chodzeniem i pisaniem, ale po leczeniu szybko wyzdrowiał. I chociaż wysoki poziom zmodyfikowanych limfocytów T korelował z niektórymi, ale nie wszystkimi, nowotworami, które zmniejszyły swój rozmiar, nie wiadomo jeszcze, w jaki sposób terapia może pomóc w długotrwałym wyzdrowieniu.
Na razie jednak zespół ma nadzieję.
Patrząc w przyszłość na następną generację CRISPRed CAR-T, zespół przewiduje komórki, które metabolicznie budzą się do życia, gdy guz rośnie w pobliżu, ostrzegając organizm o potencjalnym raku. Innym pomysłem jest ochrona genetycznie ulepszonych komórek przed wojną przeciwnowotworową. Komórki nowotworowe mogą wysyłać sygnały, które tłumią komórki odpornościowe – bariera genetyczna może dać nam przewagę, pozwalając zmodyfikowanym komórkom na dłuższe działanie podczas patrolowania organizmu w poszukiwaniu oznak raka.
To są pomysły, nad którymi pracuje zespół. Ale na razie „ciekawe byłoby zobaczyć, czy ta terapia zostanie zastosowana w większej próbie, w której skuteczność, ale także protokoły eksperymentalne, będą mogły być dalej testowane” – powiedział Klampatsa.
Kredytowych Image: Kolorowa skaningowa mikrografia elektronowa komórki T. NIAD
