“Todas as formas de vida na Terra têm o mesmo problema”, disse Jonathan Kagan, pesquisador de imunologia do Hospital Infantil de Boston. “E isso é lidar com infecção.” Assim como nos preocupamos com infecções bacterianas, as bactérias estão atentas aos vírus chamados fagos que as infectam e – como todo organismo em todos os reinos da vida – elas desenvolveram um arsenal de ferramentas moleculares para combater infecções.
Criaturas grandes e complexas, como os humanos, podem gastar imensos sistemas imunológicos de células especializadas que detectam ou destroem invasores. Organismos mais simples, como plantas e bactérias, geralmente precisam confiar em conjuntos de proteínas multitarefas que, como canivetes suíços, são equipadas para ambos os trabalhos. Como a defesa é uma preocupação tão universal, não surpreende que muitos desses sistemas defensivos tenham sido preservados ao longo da evolução e compartilhados entre diversos organismos, incluindo humanos.
BUT um novo estudo publicado este mês em Ciência descobriram que uma família de proteínas em bactérias e archaea, as células procarióticas simples que são a forma de vida mais antiga, detectam vírus de uma maneira nunca vista antes.
Se encaixa como uma luva
Devido aos avanços no sequenciamento de genes e técnicas de bioinformática, muitas das defesas antivirais que as bactérias usam começaram a aparecer apenas nos últimos 50 anos. Mas o interesse por eles aumentou na última década devido à poderosa ferramenta de edição de genes que aproveita o sistema bacteriano CRISPR-Cas9. O sucesso da ferramenta levou os pesquisadores a dar mais foco em como as moléculas bacterianas reconhecem os vírus e os eliminam.
Algumas dessas defesas antivirais, como CRISPR-Cas9, reconhecem sequências específicas no DNA que um fago injeta em seu hospedeiro. Outros não detectam diretamente os fragmentos do vírus, mas respondem às evidências dos danos que o vírus causa, como DNA danificado ou processos celulares com defeito – os equivalentes moleculares do vidro quebrado no local de um arrombamento.
Mas os sensores imunológicos bacterianos chamados proteínas Avs também não, como pesquisadores liderados por Feng Zhang do Instituto de Tecnologia de Massachusetts e Eugene Koonin do Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia já descobriram. As proteínas Avs podem detectar diretamente proteínas virais fabricadas pela maquinaria sequestrada da célula.
A vigilância de proteínas é uma estratégia arriscada para micróbios: mesmo algumas mutações podem tornar a sequência de aminoácidos de uma proteína irreconhecível, permitindo que um patógeno escape da detecção. Os sistemas imunológicos adaptativos em humanos e outros vertebrados podem perseguir proteínas virais porque podem implantar bilhões de células especializadas para realizar a busca – uma opção não aberta a bactérias individuais.
No entanto, o grupo de Zhang descobriu que as proteínas Avs não se incomodam com pequenas mudanças nas sequências de aminoácidos – ou com grandes mudanças. “Testamos 24 fagos diferentes, abrangendo nove famílias de fagos”, disse Alex Gao, bioquímico da Universidade de Stanford e principal autor do artigo, “e descobriu que havia quase essa ativação geral” de Avs.
As proteínas alvo nas diferentes famílias virais tinham sequências de aminoácidos quase completamente diferentes, mas todas realizavam o mesmo trabalho: enrolar fitas de DNA viral e embalá-las em partículas virais recém-formadas. Consequentemente, todos eles mantiveram a mesma forma funcional.
As proteínas Avs aproveitam essa semelhança molecular, percebeu a equipe. As proteínas estavam “reconhecendo dobras e formas tridimensionais, em vez de sequências”, explicou Gao. Uma proteína Avs “basicamente envolve como uma luva em torno de uma mão”. Esse tipo de reconhecimento estrutural 3D “não tem muitos precedentes, até onde sabemos, em biologia molecular”, acrescentou.
A única maneira dessas proteínas virais escaparem da detecção de Avs seria sofrer mutação para uma forma irreconhecível. Mas “mudar a forma sem desestabilizar a proteína ou comprometer sua função no fago não é trivial”, disse Koonin.
As habilidades de reconhecimento versáteis e abrangentes das proteínas Avs não se limitam a detectar vírus que infectam bactérias. Koonin lembrou-se de ter perguntado a Gao como uma piada se as proteínas Avs poderiam detectar herpesvírus de animais – parentes muito distantes dos fagos testados no artigo. Para sua surpresa, Gao respondeu: “'Sim, já fizemos isso! Eles fazem." As proteínas Avs reconheceram as proteínas de empacotamento de DNA em herpesvírus humanos, embora o reconhecimento fosse mais fraco do que para os fagos bacterianos.
“É a primeira vez que sei que um elemento de reconhecimento de invasores pode identificar vírus que infectam organismos tão distantes”, disse Rotem Sorek, geneticista microbiano do Weizmann Institute of Science que não esteve envolvido no estudo.
Quando as proteínas Avs detectam proteínas virais, elas podem atacar o vírus de várias maneiras – pelo menos algumas das quais terminam em autodestruição bacteriana. O suicídio celular pode parecer pouco intuitivo como defesa, mas as bactérias geralmente vivem em colônias com forte semelhança genética. Ao se destruir, as células infectadas podem proteger os vizinhos que são essencialmente seus gêmeos, o que “faz todo o sentido” como uma estratégia evolutiva, disse Koonin.
Além disso, no momento em que as proteínas virais se tornam aparentes para as defesas Avs em uma bactéria, o vírus já está montando cópias de si mesmo e logo sairá da célula infectada. Nesse ponto, disse Sorek, “não há como escapar da morte pelo fago de qualquer maneira”.
Pequenos professores
Em seus estudos de outras defesas imunológicas em bactérias e arqueias, os pesquisadores descobriram paralelos impressionantes com as células eucarióticas mais complexas de humanos e outros organismos. Algumas dessas genéticas semelhanças em forma e função estão próximos o suficiente para sugerir que nós, eucariotos, herdamos diretamente algumas de nossas defesas de nossos ancestrais procarióticos.
Ainda não se sabe se herdamos alguma coisa das proteínas Avs. Embora um punhado de sensores imunológicos inatos humanos reconheça proteínas patogênicas específicas, ninguém ainda encontrou algo parecido com o reconhecimento da forma de proteína funcionando em nossos sensores imunológicos inatos. As proteínas Avs têm algumas semelhanças estruturais intrigantes com certas moléculas defensivas eucarióticas, mas a semelhança pode ser um produto da evolução convergente e do poder de reconhecimento de padrões como estratégia defensiva. “É possível que a natureza realmente goste de fazer esses [sensores imunológicos] porque funciona muito bem”, disse Gao.
Dado o quão bem o reconhecimento de forma de proteína funciona para bactérias e arqueias, podemos esperar que algo como proteínas Avs apareçam eventualmente em eucariotos. Kagan acha que, se nada mais, essa descoberta poderia despertar o interesse em estudar proteínas como alvos de respostas imunes inatas.
As bactérias “não pararam de nos ensinar”, disse Kagan. “Eles nos ensinaram sobre replicação de DNA, nos ensinaram sobre reparo de DNA, nos ensinaram sobre divisão celular e agora podem nos ensinar sobre imunidade”.
