No 'segundo cérebro' do intestino, emergem agentes-chave da saúde | Revista Quanta

Desde o momento em que você engole um pedaço de comida até o momento em que ele sai do corpo, o intestino está trabalhando duro para processar esse estranho material externo. Tem que quebrar pedaços em pequenos pedaços. Deve distinguir nutrientes saudáveis ​​de toxinas ou patógenos e absorver apenas o que é benéfico. E faz tudo isso enquanto move os alimentos parcialmente processados ​​através de diferentes fábricas de digestão – boca, esôfago, estômago, através dos intestinos e fora deles.

“A digestão é necessária para a sobrevivência”, disse Marissa Scavuzzo, pesquisador de pós-doutorado na Case Western Reserve University, em Ohio. “Fazemos isso todos os dias, mas também, se você realmente pensar bem, parece muito estranho e estranho.”

A decomposição dos alimentos requer coordenação entre dezenas de tipos de células e muitos tecidos – desde células musculares e células imunológicas até vasos sanguíneos e linfáticos. Liderando esse esforço está a própria rede de células nervosas do intestino, conhecida como sistema nervoso entérico, que atravessa as paredes intestinais do esôfago até o reto. Esta rede pode funcionar quase independentemente do cérebro; na verdade, a sua complexidade valeu-lhe a alcunha de “o segundo cérebro”. E tal como o cérebro, é composto por dois tipos de células do sistema nervoso: neurónios e glia.

A glia, antes considerada uma mera cola que preenche o espaço entre os neurônios, foi amplamente ignorada no cérebro durante grande parte do século XX. Claramente, os neurônios eram as células que faziam as coisas acontecerem: através de sinalização elétrica e química, eles materializavam nossos pensamentos, sentimentos e ações. Mas nas últimas décadas, os glia abandonaram a sua identidade de servos passivos. Neurocientistas têm descoberto cada vez mais que a glia desempenha papéis fisiológicos no cérebro e no sistema nervoso que antes pareciam reservados aos neurônios.

Um cálculo glial semelhante está acontecendo agora no intestino. Vários estudos apontaram para os diversos papéis ativos que a glia entérica desempenha na digestão, na absorção de nutrientes, no fluxo sanguíneo e nas respostas imunológicas. Outros revelam a diversidade de células gliais que existem no intestino e como cada tipo pode ajustar o sistema de maneiras até então desconhecidas. Um estudo recente, ainda não revisto por pares, identificou um novo subconjunto de células gliais que detectam os alimentos à medida que estes se movem através do tracto digestivo, sinalizando ao tecido intestinal para se contrair e mover ao longo do seu caminho.

A glia entérica “parece estar na interface de muitos tipos de tecidos e processos biológicos diferentes”, disse Seyedeh Faranak Fattahi, professor assistente de farmacologia molecular celular na Universidade da Califórnia, em São Francisco. Eles estão “conectando muitos pontos entre diferentes funções fisiológicas”.

Eles agora estão sendo associados a distúrbios gastrointestinais específicos e sintomas de dor. Compreender os diferentes papéis que desempenham no intestino pode ser fundamental para o desenvolvimento de tratamentos, disse Scavuzzo. “Esperançosamente, isto é como o início do renascimento das células gliais no intestino.”

Glia faz tudo

Os cientistas conhecem a glia entérica há mais de um século, mas até recentemente ninguém tinha ferramentas para estudá-la. Os pesquisadores poderiam examinar os neurônios captando os potenciais de ação que eles disparam. Mas, em comparação com os neurônios, as células gliais são eletrofisiologicamente “chatas”, disse Brian Gulbransen, professor associado de neurociência na Michigan State University. Com exceção de alguns relatórios que apontaram para o seu papel na manutenção do tecido intestinal saudável, eles permaneceram pouco estudados e subestimados.

Isso mudou na última década ou mais. Novas ferramentas que permitem aos cientistas manipular a atividade genética na glia ou visualizá-la de diferentes maneiras “mudaram drasticamente a maneira como olhamos para o sistema nervoso entérico”, disse Keith Sharkey, professor de fisiologia e farmacologia na Universidade de Calgary. Por exemplo, a imagem de cálcio, um método desenvolvido por Gulbransen enquanto era pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Sharkey, permitiu-lhes analisar a atividade glial rastreando os níveis de cálcio dentro das células.

Graças a algumas destas tecnologias mais recentes, os cientistas sabem agora que a glia entérica está entre as primeiras respostas a lesões ou inflamações no tecido intestinal. Eles ajudam a manter a barreira intestinal para impedir a entrada de toxinas. Eles medeiam as contrações do intestino que permitem que os alimentos fluam através do trato digestivo. A Glia regula as células-tronco na camada externa do intestino e é crítica para a regeneração dos tecidos. Eles conversam com o microbioma, os neurônios e as células do sistema imunológico, gerenciando e coordenando suas funções.

“Achamos que eles fazem tudo”, disse Gulbransen. “Quanto mais as pessoas descobrem sobre eles, menos surpreendente é que desempenhem essas diversas funções.”

Eles também podem alternar entre funções. Foi demonstrado que eles mudam suas identidades, passando de um tipo de célula glial para outro, em placas de laboratório – uma habilidade útil no ambiente intestinal em constante mudança. Eles são “muito dinâmicos, dotados da capacidade funcional para fazer tantas coisas diferentes, inseridos neste ambiente incrivelmente flutuante e complexo”, disse Scavuzzo.

Mesmo com o aumento do entusiasmo em relação à glia no sistema nervoso entérico, cientistas como Scavuzzo ainda têm questões bastante básicas a resolver – como quantos tipos de glia entérica existem.

Uma força a ser enfrentada

Scavuzzo ficou fascinada pela digestão na infância, quando testemunhou os problemas médicos de sua mãe devido a um esôfago encurtado congenitamente. Ver sua mãe passar por complicações gastrointestinais obrigou Scavuzzo a estudar o intestino na idade adulta para encontrar tratamentos para pacientes como sua mãe. “Eu cresci sabendo e entendendo que essas coisas são importantes”, disse ela. “Quanto mais sabemos, podemos intervir melhor.”

Em 2019, quando Scavuzzo iniciou sua pesquisa de pós-doutorado na Case Western sob Paulo Tesar, especialista mundial em biologia glial, ela sabia que queria desvendar a diversidade da glia entérica. Sendo a única cientista no laboratório de Tesar a examinar o intestino e não o cérebro, ela costumava brincar com os seus colegas dizendo que estava a estudar o órgão mais complexo.

No primeiro ano, ela lutou enormemente para tentar mapear as células individuais do intestino, o que provou ser um ambiente de pesquisa difícil. O início do intestino delgado, o duodeno, onde ela concentrou seus estudos, foi especialmente difícil. A bile ácida e os sucos digestivos do duodeno degradaram o RNA, o material genético que continha pistas sobre a identidade das células, tornando sua extração quase impossível. Nos anos seguintes, porém, ela desenvolveu novos métodos para trabalhar no delicado sistema.

Esses métodos permitiram que ela tivesse “o primeiro vislumbre da diversidade dessas células gliais” em todos os tecidos do duodeno, disse Scavuzzo. Em junho, em um artigo publicado no servidor de pré-impressão biorxiv.org que ainda não foi revisado por pares, ela relatou a descoberta de sua equipe de seis subtipos de células gliais, incluindo uma que eles chamaram de “células centrais”.

As células centrais expressam genes para um canal mecanossensorial chamado PIEZO2 – uma proteína de membrana que pode sentir força e é normalmente encontrada em tecidos que respondem ao toque físico. Outros pesquisadores encontrado recentemente PIEZO2 presente em alguns neurônios intestinais; o canal permite que os neurônios sintam o alimento no intestino e o movam. Scavuzzo levantou a hipótese de que as células centrais da glia também podem sentir força e instruir outras células intestinais a se contraírem. Ela encontrou evidências de que essas células centrais existiam não apenas no duodeno, mas também no íleo e no cólon, o que sugere que provavelmente regulam a motilidade em todo o trato digestivo.

Ela excluiu o PIEZO2 das células da glia entérica em camundongos, o que ela pensou que faria com que as células perdessem a capacidade de sentir a força. Ela estava certa: a motilidade intestinal diminuiu e o conteúdo alimentar se acumulou no estômago. Mas o efeito foi sutil, o que reflete o fato de que outras células também desempenham um papel na movimentação física de alimentos parcialmente digeridos através do intestino, disse Scavuzzo.

É possível que cada tipo de célula envolvida possa regular um tipo diferente de contração, sugeriu ela – “ou poderiam ser apenas mecanismos adicionais que os organismos desenvolveram para garantir que poderíamos continuar digerindo nossos alimentos para permanecermos vivos”. Provavelmente existem muitas falhas na digestão porque é um processo muito importante, acrescentou ela.

A experiência ofereceu evidências claras de que, além de outras células, “as células gliais também podem sentir forças físicas” através deste canal mecanossensorial, disse Vassilis Pachnis, chefe do laboratório de desenvolvimento do sistema nervoso e homeostase do Instituto Francis Crick. Então, tendo sentido a mudança na força, eles podem mudar a atividade dos circuitos neurais para desencadear contrações musculares. “É um trabalho maravilhoso”, disse ele.

As células centrais são apenas um dos muitos subtipos gliais que desempenham funções funcionais no intestino. Os novos seis subtipos de Scavuzzo, somados aos caracterizado em pesquisas anteriores, juntos revelam 14 subgrupos conhecidos de glia no duodeno, íleo e cólon. É provável que sejam descobertos mais nos próximos anos, cada um com novo potencial para explicar melhor como funciona a digestão e permitir aos investigadores desenvolver tratamentos para uma variedade de distúrbios gastrointestinais.

Uma dor no intestino

As doenças gastrointestinais geralmente vêm acompanhadas de uma dose de dor, além de problemas digestivos perturbadores. Comer a comida errada, ou muito da comida certa, pode causar dor de estômago. Essas sensações intestinais são impulsionadas por células nervosas entéricas, incluindo a glia. Como agora se sabe que as glias controlam a atividade das células do sistema imunológico, suspeita-se que elas desempenhem um papel em muitos distúrbios e doenças gastrointestinais, tornando-as bons alvos potenciais para tratamentos.

Há vários anos, Pachnis e o seu grupo descobriram que as células gliais estão entre os primeiros tipos de células a responder a lesões ou inflamações no intestino do rato, e que a adulteração de células gliais entéricas também pode criar uma resposta inflamatória. Na glia intestinal parecem desempenhar funções semelhantes às das células imunitárias verdadeiras, disse Pachnis, e assim a sua disfunção pode levar a doenças auto-imunes crónicas e doenças inflamatórias intestinais, como colite ulcerativa e doença de Crohn. “As células gliais definitivamente desempenham um papel na iniciação, na patogênese e na progressão de várias doenças do intestino”, disse ele.

As glias estão provavelmente envolvidas devido ao seu papel central na comunicação entre o microbioma, as células do sistema imunológico e outras células intestinais. A glia saudável fortalece a barreira epitelial do intestino, uma camada de células que impede a entrada de toxinas e patógenos e absorve nutrientes. Mas em pacientes com doença de Crohn, as células gliais não funcionam adequadamente, resultando numa barreira mais fraca e numa resposta imunitária inadequada.

“Diferentes subtipos de glia podem funcionar de maneira diferente ou funcionar mal em uma ampla gama de doenças e distúrbios onde a motilidade é afetada”, disse Scavuzzo. Eles também têm sido associados à inflamação neural, hipersensibilidade nos órgãos e até morte de neurônios.

Por exemplo, Gulbransen e sua equipe descobriram recentemente que glia contribui para dor intestinal secretando moléculas que sensibilizam os neurônios. Esta é provavelmente uma resposta adaptativa destinada a chamar a atenção do intestino para substâncias prejudiciais para eliminá-las, disse Gulbransen, que como efeito colateral causa dor.

Os resultados, publicados hoje em Sinalização científica, sugerem que atingir a glia poderia ajudar a aliviar parte da dor criada por distúrbios inflamatórios do intestino.

A própria Glia também pode ficar estressada por problemas genéticos, exposição a metabólitos do microbioma, dieta inadequada ou outros fatores. Fattahi observou que, independentemente da causa, a glia entérica estressada influencia todo o tecido e, às vezes, até danifica os neurônios vizinhos ou recruta células do sistema imunológico, causando inflamação e dor adicionais.

Esses novos estudos na glia entérica contribuirão muito para explicar muitos distúrbios gastrointestinais que os pesquisadores têm lutado para compreender e tratar, disse Sharkey. “Estou realmente animado para ver como essas células evoluíram para se tornarem figuras centrais na neurobiologia entérica ao longo dos anos.”

Está ficando cada vez mais claro que o neurônio não atua sozinho no sistema entérico, acrescentou. “Tem esses lindos parceiros na glia que realmente permitem que ela faça seu trabalho da maneira mais eficiente e eficaz.”

Quanta está realizando uma série de pesquisas para melhor atender nosso público. Pegue nosso pesquisa com leitores de biologia e você estará inscrito para ganhar de graça Quanta mercadoria.