'Droga Viva' CAR T está enfrentando alguns dos piores flagelos médicos da humanidade

Pergunte a um pesquisador de câncer qual é o tratamento inovador da década e eles dirão que o CAR T leva a coroa.

A terapia modifica geneticamente as próprias células imunológicas de uma pessoa, transformando-as em supersoldados que caçam células sanguíneas cancerígenas. Com uma velocidade surpreendente, múltiplas terapias CAR T foi aprovado pelo FDA para cânceres do sangue anteriormente intratáveis. Até agora, mais de 15,000 pacientes foram tratados com a terapia.

Para o Dr. Carl June, um pioneiro da tecnologia na Universidade da Pensilvânia, estamos apenas arranhando a superfície do potencial do CAR T.

Em um artigo do perspectiva artigo publicado em Natureza esta semana, June e seus colegas traçaram um caminho a seguir.

Na sua raiz, a terapia CAR T explora o “instinto assassino” natural de um tipo de célula imunitária, chamada célula T, e direciona-a para um alvo específico – por exemplo, células cancerígenas do sangue. Mas com um redesenho cuidadoso, a terapia CAR T pode ser geneticamente modificada para enfrentar uma ampla gama dos inimigos médicos mais proeminentes da humanidade: doenças autoimunes, asma e coração, doenças hepáticas e renais causadas por músculos cada vez mais rígidos.

Ainda mais intrigante, o CAR T pode ajudar a limpar as células “zumbis” senescentes, que estão ligadas a doenças relacionadas à idade, ou combater o HIV e outras doenças infecciosas virais.

“Estamos apenas começando a perceber todo o potencial dessa droga viva”, dito Os autores.

O que é CAR T de novo?

CAR T significa "terapia T do receptor de antígeno quimérico". Eu gosto de pensar nisso como um Mr. Potato Head com partes plug-and-play.

A “batata” central é a célula T imunológica, uma família de células que normalmente examina nossos corpos para procurar e destruir invasores, como câncer ou infecções. Adicione a este CAR “partes”: “ganchos” de proteínas geneticamente modificadas que podem se agarrar a uma proteína específica em uma célula doente.

O CAR T foi desenvolvido inicialmente para combater o VIH – com resultados medíocres – mas ganhou destaque pela sua eficácia no tratamento de cancros do sangue. Geralmente é assim que acontece: as células T de um paciente são isoladas de uma coleta de sangue e geneticamente melhoradas com construções de proteína CAR em laboratório. Depois de serem infundidos de volta no corpo, os supersoldados escapam às defesas das células tumorais, com uma única célula projetada matando centenas, senão milhares de inimigos cancerígenos.

O CAR T é verdadeiramente “um novo pilar da terapia”, disseram os autores. Com células T envolvidas em outras doenças, a terapia pode fazer mais?

Uma luta sólida

O primeiro movimento para expandir o CAR T para além dos cânceres de sangue visa cânceres sólidos - pense em pancreático, mama, cólon e outros. Infelizmente, os resultados “foram bastante decepcionantes” em vários ensaios clínicos até agora, disseram os autores.

Mas com essas falhas, aprendemos muito. Ao contrário dos cancros do sangue, os tumores sólidos constroem uma “fortaleza” biológica local e bombeiam substâncias químicas que mantêm as células T afastadas e amortecem a sua actividade destrutiva. Uma ideia para ajudá-los a avançar é injetar diretamente células T CAR nos tumores. Outra é usar CRISPR equipará células T CAR com um perfil genético – adição ou exclusão de certos genes – que escapa a essas defesas.

Infelizmente, outras barreiras permanecem. Os tumores sólidos são frequentemente compostos por um amálgama de células, cada uma com sua impressão digital distinta de proteínas de superfície. Isso torna difícil para um único projeto CAR T caçar todas as células cancerígenas. Alguns alvos de proteínas, chamados antígenos, também pontilham a parte externa das células saudáveis, causando danos colaterais.

Depois, há a chance de provocar um furacão imunológico. Aqui, as células T CAR expandem-se rapidamente dentro do corpo para combater o seu alvo canceroso, mas por sua vez levam o sistema imunitário do corpo a um modo de crise – uma condição chamada “síndrome de libertação de citocinas”. O resultado final pode ser devastador, com febre, queda rápida da pressão arterial e até falência de múltiplos órgãos.

Como com qualquer outro medicamento, a dosagem é fundamental. Uma maneira potencial de evitar o overdrive imunológico é dar às células T um impulso limitado no tempo. Em vez de adicionar CAR diretamente no código genético de uma célula que os transforma permanentemente em supersoldados CAR T, uma solução alternativa é usar mRNA – o “tradutor” de genes. O resultado final é semelhante, com a célula preparada para ação com suas novas proteínas CAR. Mas, diferentemente das inserções genéticas, o mRNA é temporário, o que significa que as células CAR T podem abandonar suas personalidades de supersoldados e retornar à sua identidade normal de células T - permitindo, por sua vez, que o sistema imunológico se acalme.

Um Universo em Expansão

Os cancros sólidos são difíceis de decifrar, mas a boa notícia é que as suas defesas não existem para outras doenças. Por exemplo, doenças autoimunes, diabetes, enrijecimento do músculo cardíaco ou células zumbis geralmente não têm uma fortaleza protetora, o que significa que é mais fácil para o CAR T entrar e reter sua atividade assassina. Ao contrário dos cancros – notórios pela sua capacidade de mutação – estas doenças têm frequentemente um perfil genético estável, para que os CARs possam manter a sua eficácia.

Até agora, o uso mais promissor do CAR T fora do câncer é para doenças autoimunes.

Back in 2022, um pequeno ensaio clínico em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) - um distúrbio autoimune com risco de vida - descobriu que as células CAR T se expandiam rapidamente em seus corpos e aliviavam os sintomas.

O LES é o tipo mais comum de lúpus. Aqui, o sistema imunológico do corpo trava uma guerra contra seus próprios tecidos. O principal culpado é outro tipo de célula imunológica, chamada célula B, que normalmente produz anticorpos para combater infecções. Nas doenças autoimunes, as células B confundem amigo com inimigo, marcando tecidos saudáveis ​​– coração, pulmão, rins – como alvos de eliminação.

Após a terapia CAR T, nenhuma das cinco pessoas no estudo dependia mais de seus medicamentos imunossupressores diários. Surpreendentemente, as células B retornaram alguns meses depois, mas sem quaisquer sintomas ou danos aos órgãos.

Noutra prova de conceito, uma equipe usou o CAR T para um paciente com síndrome anti-sintetase, uma doença autoimune que destrói os pulmões e os músculos e causa artrite. Três meses depois, os músculos do paciente melhoraram, juntamente com menos inflamação nos pulmões.

Os cientistas são agora experimentando com CAR T em modelos de ratos com asma grave, com as células protegendo contra ataques graves que duram muito depois do próprio tratamento. Outros esforços estão a combater doenças auto-imunes, como a artrite reumatóide e a esclerose múltipla, que afectam a bainha protectora que envolve os nervos.

Embora promissoras, as configurações CAR T atuais não discriminam entre células B saudáveis ​​ou doentes. Vários esforços estão otimizando os “ganchos” do CAR para atingir especificamente os nocivos. Um estudo em camundongos para hemofilia - um distúrbio hemorrágico - descobriu que os designs mais novos deixavam células B saudáveis ​​intactas. Ensaios clínicos para testar o projeto estão em andamento.

O velho oeste

Aqui é onde o CAR T fica verdadeiramente experimental.

Veja a fibrose cardíaca – o enrijecimento dos músculos do coração – que pode ocorrer após uma lesão ou doença crônica ou durante o envelhecimento e, eventualmente, leva à insuficiência cardíaca. Existem poucas opções de tratamento.

Em uma prova de conceito, um estudo no ano passado descobriram que a reprogramação direta de células T dentro do corpo de camundongos usando mRNA reverteu o tecido cicatricial em seus corações após uma única injeção. A fibrose não acontece apenas com os corações. Fígado, rins, pulmões e músculos também sofrem enrijecimento semelhante, tornando-os alvos ideais para a terapia CAR T.

“Com a escassez de terapias voltadas diretamente para a fibrose, as células CAR T podem fornecer uma maneira potente e seletiva de tratar essas doenças”, disseram os autores.

Mas talvez o uso mais ousado da terapia CAR T seja a destruição de células “zumbis” senescentes. Embora vivas, essas células não cumprem suas funções normais, em vez disso, bombeiam um quadro de moléculas tóxicas para o ambiente. Toneladas de evidência mostra que a remoção dessas células com produtos químicos ou engenharia genética aumenta o tempo de vida, mas com eficácia variável.

Aqui é onde o CAR T pode ajudar. As células senescentes possuem antígenos específicos, tornando-as alvos perfeitos para a terapia. Um estudo que trataram camundongos com câncer de pulmão e doença hepática descobriram que a remoção de células zumbis prolongava a vida.

Conclusão? As células CAR T estão se expandindo rapidamente além da oncologia. Os obstáculos permanecem: a terapia é altamente cara e potencialmente perigosa para desencadear tempestades imunológicas. Ainda não sabemos se as células podem danificar - ou rejuvenescer - tecidos saudáveis ​​enquanto navegam pelo corpo.

Mas para os autores, estamos entrando no próximo capítulo de um tratamento transformador. “As aplicações teóricas são vastas e a plataforma é poderosa… estamos apenas começando a perceber todo o potencial desta droga viva.”

Crédito de imagem:  labden / Shutterstock.com

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• Fonte: https://singularityhub.com/2023/07/28/the-living-drug-car-t-is-evolving-beyond-just-treating-cancer/