As taxas de dose ultraaltas transformarão a radioterapia em um FLASH?

A radioterapia FLASH – entrega de radiação terapêutica em taxas de dose ultra-altas – é objeto de muita atenção de pesquisadores e médicos em todo o mundo. A técnica oferece potencial para poupar tecido saudável enquanto ainda mata efetivamente as células cancerígenas, mas muitas questões permanecem sobre como o efeito FLASH funciona, como otimizar a entrega de radiação e como – e se – trazer o tratamento FLASH para a clínica.

Quente nos saltos do FRPT 2022 conferência em Barcelona, ​​o Instituto de Física organizou uma reunião de um dia em Londres intitulada: Taxa de dose ultra-alta: transformando a radioterapia em um FLASH? Os palestrantes do evento tiveram como objetivo responder a algumas das perguntas acima e atualizar o público sobre as últimas pesquisas do FLASH no Reino Unido.

O que nós sabemos?

Os primeiros palestrantes do dia foram Bethany Rothwell da Universidade de Manchester e Mat Lowe da O Christie, que fez uma introdução ao conceito de FLASH e explicou o que atualmente sabemos e não sabemos sobre a técnica. “A grande questão no FLASH é por que o efeito poupador acontece, qual é o mecanismo?” disse Rothwell.

Olhando para a série de estudos pré-clínicos realizados até o momento – que inicialmente usaram feixes de elétrons, depois passaram para prótons e fótons e, recentemente, até incluíram íons de carbono e hélio – Rothwell observou que os experimentos demonstraram diferentes níveis de preservação de tecido normal, com fatores modificadores de dose que variam entre cerca de 1.1 e 1.8, e nenhum efeito modificador do tumor. Estudos também sugerem que altas doses, de 10 Gy ou mais, são necessárias para induzir o FLASH, e que a oxigenação desempenha um papel importante.

Com foco no FLASH baseado em prótons, Lowe considerou algumas das considerações práticas da tradução clínica. “Temos condições para o FLASH que precisamos atender, mas também requisitos clínicos a cumprir”, explicou. Ele descreveu algumas das implicações de exigir altas taxas de dose e potencialmente ter um limite de dose a ser atingido.

Para varredura por feixe de lápis, por exemplo, um degradador é usado para alterar a energia do feixe de prótons; mas a dispersão resultante e a colimação necessária podem afetar a taxa de dose fornecida. Lowe apontou que o teste FAST-01 – o primeiro teste clínico FLASH em humanos do mundo – usou prótons no modo de transmissão (onde o feixe passa pelo paciente em vez de parar no pico de Bragg). “Desistimos de um pouco de conformidade para manter uma alta taxa de dose”, explicou ele.

Lowe enfatizou que os prótons são uma modalidade promissora para a entrega do FLASH, pois o equipamento já é adequado para gerar altas taxas de dose. Mas é necessária uma consideração cuidadosa para saber se as abordagens atuais de planejamento e entrega ainda são apropriadas. A radioterapia FLASH deve ser administrada em frações e quantas? Poderíamos lançar feixes de diferentes direções em cada fração? “Precisamos desenvolver os procedimentos clínicos existentes, para não perdermos as vantagens existentes”, disse ele. “Há muito trabalho a ser feito.”

Estudos com elétrons

Kristoffer Petersson contou ao público sobre a pesquisa em andamento na Universidade de Oxford. Ele também descreveu alguns dos desafios em trazer o FLASH para a clínica – incluindo a definição dos parâmetros de feixe específicos necessários para induzir o FLASH e a compreensão dos mecanismos radiobiológicos subjacentes – e enfatizou a necessidade de mais dados pré-clínicos.

Para atingir esse objetivo, a equipe de Oxford está usando um acelerador linear de elétrons dedicado de 6 MeV, que pode fornecer feixes de elétrons em taxas de dosagem de poucos Gy/min até vários kGy/s, para realizar experimentos FLASH pré-clínicos. Petersson descreveu alguns exemplos de estudos realizados no sistema, incluindo a irradiação de todo o abdômen de camundongos que confirmou a preservação FLASH do tecido intestinal normal. A investigação do impacto de vários parâmetros no resultado do tratamento revelou que, embora a estrutura de pulso usada para fornecer o FLASH possa ter efeito, o parâmetro mais importante é a taxa média de dose.

Olhando mais adiante, Petersson está considerando uma abordagem diferente. “Acho que, para o FLASH ter um grande impacto na clínica, precisamos ir para feixes de fótons de megavoltagem”, disse ele. A configuração atual da equipe permite FLASH com fótons de megavoltagem, com taxas de dose FLASH alcançadas em profundidades de 0 a 15 mm. Uma nova instalação de pistola de triodo permitirá uma saída mais alta e mais flexível, observou ele.

Monitoramento de resposta

Outros palestrantes da reunião incluíram David Fernández-Antoran da Universidade de Cambridge, que descreveu um inovador in vitro Sistema de cultura 3D para análise de respostas de curto e longo prazo ao tratamento FLASH. Conhecidas como epitelioides, essas culturas 3D podem ser criadas a partir de várias células, incluindo tecidos epiteliais humanos e de camundongos cancerígenos e normais, e podem ser mantidas por períodos de um ano. Fernandez-Antoran está trabalhando com a equipe da Universidade de Manchester para testar o impacto da irradiação de prótons FLASH nas amostras.

Anna Subiel e Russell Thomas do Reino Unido Laboratório Nacional de Física disse aos delegados sobre o recente desenvolvimento da NPL do primeiro calorímetro padrão primário portátil do mundo para dosimetria absoluta de feixes de prótons. Os calorímetros se beneficiam por serem independentes da taxa de dose e lineares com a dose na faixa de taxa de dose ultra alta, tornando-os ideais para medir doses altas e doses de curta duração, como FLASH. De fato, como explicou Subiel, o calorímetro de prótons padrão primário NPL foi usado com sucesso no feixe de prótons FLASH no Cincinnati Children's Hospital antes do início do ensaio clínico FAST-01.

Elise Konradsson da Universidade de Lund, na Suécia, falou sobre o uso da radioterapia FLASH para tratar animais de estimação com cânceres espontâneos. “Queríamos validar o FLASH em uma configuração clinicamente relevante, então iniciamos uma colaboração para tratar pacientes veterinários”, explicou ela, observando que os cães podem ser tratados com qualidades de radiação e tamanhos de campo semelhantes aos humanos. Ela destacou os benefícios duplos dessa abordagem: os pacientes recebem diagnóstico e tratamento avançados, enquanto os pesquisadores obtêm informações clínicas úteis.

A equipe de Lund está usando um linac modificado para fornecer feixes de elétrons de 10 MeV em taxas de dose de mais de 400 Gy/s. Konradsson descreveu um estudo de escalonamento de dose em pacientes com câncer canino, usando uma única fração de FLASH, que concluiu que a abordagem era viável e segura, com resposta na maioria dos pacientes e dose máxima tolerada de 35 Gy.

Konradsson também descreveu o uso de radioterapia guiada por superfície para gerenciamento de movimento durante o tratamento FLASH de pacientes caninos. “Eu realmente acho que os pacientes veterinários podem nos ajudar a fechar a lacuna de tradução”, disse ela ao público.

Na clínica?

O dia terminou com um debate sobre se a FLASH está pronta para a clínica. O primeiro orador, Ran Mackay de The Christie, não pensa que é. Ele disse ao público que havia participado do FRPT 2022 na esperança de entender os mecanismos subjacentes ao FLASH - mas na verdade voltou com um “top 10” de opções potenciais, variando de recombinação de radicais livres a danos no DNA, espécies reativas de oxigênio ao efeito de oxigênio local consumo. “Então, você pode fornecer radioterapia FLASH com toda essa incerteza sobre os mecanismos FLASH?” ele perguntou.

Embora o FLASH tenha sido prescrito para pacientes, incluindo o tratamento de um único paciente com câncer de pele e o teste FAST-01 próton FLASH de metástases ósseas, Mackay observou que “esses são pontos de partida bastante seguros”.

Mackay argumentou que, atualmente, não está claro como prescrever um curso de radioterapia FLASH eficaz e não entendemos o suficiente sobre a taxa de dose necessária para induzir FLASH ou os principais parâmetros a serem otimizados em um plano de tratamento. Com tantas perguntas restantes, ele perguntou se estamos prontos para mudar para prescrições que dependem do FLASH para a preservação de tecido normal. “Temos que ser cautelosos em como avançamos para uma aplicação mais ampla da radioterapia FLASH”, disse ele.

Outro problema é a falta de máquinas de tratamento relevantes, sem nenhum dispositivo clínico com marcação CE para a aplicação de FLASH. “Só podemos entregar sob uma isenção de dispositivo experimental concedida nos EUA para máquinas de prótons de um fabricante”, disse Mackay. Ele também apontou que atualmente não há como verificar a entrega FLASH in vivo. “Na realidade, fornecemos uma alta taxa de dose e esperamos induzir o FLASH”, explicou ele. “Mas não há nada no FAST-01 para mostrar evidências de que entregamos o FLASH, esperamos que o FLASH esteja sendo induzido, mas não temos evidências.”

Fótons, prótons ou elétrons: o que trará a radioterapia FLASH para a clínica?

Argumentar que o FLASH está pronto para a clínica foi Ricky Sharma de Varian e University College London, que já havia informado aos delegados sobre o Ensaios clínicos FAST-01 e FAST-02.

Sharma sugeriu que, embora não conheçamos os mecanismos exatos subjacentes ao FLASH, pode não ser necessário entendê-lo completamente antes da implementação inicial. As preocupações com os riscos para os pacientes dos testes serão abordadas pelos órgãos reguladores, disse ele, apontando que os ensaios clínicos já receberam aprovação regulatória e que o acompanhamento de longo prazo está incluído nesses estudos. Ele observou que mais de 200 estudos pré-clínicos foram publicados, incluindo artigos revisados ​​por pares em revistas de alto impacto. Nenhum desses estudos mostrou que o FLASH pode arriscar a preservação do tumor.

“Então, o FLASH está pronto para a clínica? Eu diria que já está na clínica”, concluiu Sharma. “Está pronto para a aprovação da CE ou da FDA? Não, não é. Mas está pronto para testes clínicos, os primeiros passos já foram dados.”

E o público concordou com Sharma, com um voto de braço levantado, concluindo que o FLASH de fato está pronto para a clínica. Um final adequado para um dia altamente informativo.