Os neurocientistas, interessados em saber como o cérebro funciona, concentram-se naturalmente nos neurônios, as células que podem transmitir elementos dos sentidos e do pensamento entre si por meio de impulsos elétricos. Mas igualmente digna de estudo é uma substância que está entre eles – um revestimento viscoso na parte externa desses neurônios. Aproximadamente equivalente à cartilagem dos nossos narizes e articulações, o material adere-se como uma rede de pesca a alguns dos nossos neurónios, inspirando o nome redes perineuronais (PNNs). Eles são compostos de longas cadeias de moléculas de açúcar ligadas a uma estrutura proteica e mantêm os neurônios no lugar, impedindo-os de brotar e fazer novas conexões.
Dada esta capacidade, este revestimento neural pouco conhecido fornece respostas a algumas das questões mais intrigantes sobre o cérebro: Porque é que os cérebros jovens absorvem novas informações tão facilmente? Por que as memórias assustadoras que acompanham o transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) são tão difíceis de esquecer? Por que é tão difícil parar de beber depois de se tornar dependente do álcool? E de acordo com nova pesquisa Do neurocientista Arkady Khoutorsky e seus colegas da Universidade McGill, sabemos agora que os PNNs também explicam por que a dor pode se desenvolver e persistir por tanto tempo após uma lesão nervosa.
A plasticidade neural é a capacidade das redes neurais de mudar em resposta a experiências de vida ou de se repararem após uma lesão cerebral. Essas oportunidades de mudança sem esforço são conhecidas como períodos críticos quando ocorrem no início da vida. Considere a facilidade com que os bebês aprendem a língua, mas como é difícil aprender uma língua estrangeira quando adultos. De certa forma, é isto que queremos: depois de formadas as intrincadas redes neurais que nos permitem compreender a nossa língua nativa, é importante que sejam bloqueadas, para que as redes permaneçam relativamente intactas durante o resto das nossas vidas.
Isso significa que, após um período crítico, as redes neurais tornam-se resistentes às mudanças, e os PNNs são um dos principais motivos. Eles se formam sobre os neurônios e fixam a fiação da rede neural no final do período crítico. Isto acontece mais frequentemente entre as idades de 2 e 8 anos, mas os PNNs também se formam em neurónios na idade adulta em associação com comportamentos que são difíceis de quebrar, ou na formação de memórias de longo prazo. Se pudéssemos atrasar o encerramento dos períodos críticos, ou de alguma forma reabri-los mais tarde na vida, isso restauraria a plasticidade neural juvenil, promoveria a recuperação de lesões e desfaria distúrbios neurológicos difíceis que são resistentes à mudança.
Pesquisas recentes mostram que isso pode realmente ser feito simplesmente manipulando os PNNs. Por exemplo, manter um animal na escuridão total retarda o desenvolvimento de PNNs nos neurônios da visão, mantendo aberto o período crítico para a plasticidade neural corrigir problemas de visão por muito mais tempo. Agentes químicos e manipulação genética também podem degradar PNNs e reabrir períodos críticos, e os pesquisadores fizeram isso para fazer os ratos esquecerem as memórias que lhes causaram TEPT (no caso deles, memórias de um choque elétrico administrado logo após ouvirem um tom).
Também é possível estimular o crescimento dos PNNs. Isso acontece quando alguém ingere álcool em excesso, o que resulta na formação dessas redes nos neurônios envolvidos no vício. Acredita-se que o revestimento protege os neurônios da toxicidade química do álcool, mas também bloqueia o processo de pensamento que desencadeia uma vontade irresistível de beber.
Embora os neurocientistas tenham aprendido sobre esses aspectos dos PNNs nas últimas décadas, a influência dos PNNs na dor crônica foi uma descoberta recente e inesperada. Este trabalho, que amplia ainda mais a influência das redes para além dos períodos críticos, não só melhora a nossa compreensão da ciência básica da dor, mas também nos dá uma imagem melhor dos próprios PNNs.
A dor crônica, que persiste por muito tempo após uma lesão, reflete uma alteração no circuito neuronal que pode ser difícil de superar. Quando algo dói, todo o nosso corpo se envolve. Neurônios especializados em dor por todo o corpo transmitem impulsos neurais para a medula espinhal, onde são retransmitidos para o cérebro. Isto significa que a medula espinhal desempenha um papel importante na nossa sensação de dor; na verdade, os médicos muitas vezes controlam a dor do parto administrando uma epidural, que envolve a injeção de anestésicos no espaço que circunda a medula espinhal lombar, impedindo que os impulsos neurais cheguem ao cérebro.
Agora imagine se, em vez de suprimir a transmissão neural neste momento, uma lesão nervosa tornasse esses neurônios hipersensíveis. Mesmo um toque suave na área afetada causaria uma enxurrada de impulsos neuronais que subiriam pela medula espinhal, registrando-se como uma dor intensa. Pesquisas anteriores identificaram vários mecanismos que podem causar tal hipersensibilização, mas ninguém esperava que os PNN estivessem envolvidos.
Há alguns anos, porém, Khoutorsky leu um artigo relatando que os PNNs revestiam certos pequenos neurônios em uma região do cérebro onde a informação da dor é transmitida. Esses “interneurônios inibitórios” formam sinapses com os neurônios da dor, suprimindo sua capacidade de transmitir sinais de dor. Khoutorsky se perguntou se os PNNs poderiam estar fazendo algo semelhante no ponto crítico de transmissão da dor dentro da medula espinhal e pediu a sua estudante de graduação, Shannon Tansley, que investigasse o assunto. “Naquela época nada se sabia”, disse Khoutorsky.
Tansley realmente descobriu que os PNNs encapsulavam certos neurônios na medula espinhal, onde retransmitem sinais de dor ao cérebro. Os neurônios têm axônios longos (a “cauda” que envia sinais para a próxima célula da fila) que apontam da medula espinhal para o cérebro. Eles também têm um conjunto de interneurônios inibitórios ligados a eles através de pequenos orifícios no PNN, e os neurônios inibitórios podem reprimir o disparo dos neurônios de projeção longa, diminuindo o sinal que chega ao cérebro e embotando a sensação de dor. Tansley descobriu, para sua surpresa, que apenas esses neurônios inibitórios no ponto de retransmissão da medula espinhal eram revestidos com PNNs.
Esta descoberta inspirou a equipa de Khoutorsky a realizar experiências em ratos de laboratório para determinar se estas redes estavam de alguma forma envolvidas na dor crónica após uma lesão num nervo periférico. Eles cortaram ramos do nervo da perna traseira de um rato, conhecido como ciático, enquanto ele estava sob anestesia geral. Isso imita lesões ciáticas em pessoas, que são conhecidas por causar dor persistente. Dias depois, a equipe de Khoutorsky mediu o limiar de dor do rato com testes não prejudiciais, como cronometrar a rapidez com que ele recuou de uma superfície aquecida. Como esperado, a equipe viu o mouse exibir um aumento acentuado na sensibilidade à dor – mas também notou que os PNNs ao redor dos neurônios projetados haviam se dissolvido. Assim como as alterações cerebrais durante períodos críticos afetam os PNNs, as mudanças abruptas após a lesão nervosa no camundongo modificaram os PNNs no circuito de dor da medula espinhal.
A equipe então descobriu o que estava causando a destruição das redes: a microglia, as células do cérebro e da medula espinhal que iniciam os reparos após doenças e lesões. Para testar a ligação entre a microglia e a dor, a equipa recorreu a ratos praticamente sem microglia (tornado possível através da engenharia genética) e realizou a mesma operação. Nestes ratos, os PNNs permaneceram intactos após a cirurgia do nervo ciático e, notavelmente, os ratos não se tornaram hipersensíveis a estímulos dolorosos. Para confirmar a ligação, a equipe utilizou vários meios para dissolver as redes, o que aumentou a sensibilidade dos ratos à dor.
Isto provou que os PNNs suprimiam diretamente a sensibilidade à dor. Ao medir a transmissão sináptica com eletrodos, a equipe de Khoutorsky descobriu até como ela funciona. A degradação dos PNNs causou uma reação em cadeia que resultou no aumento da sinalização dos neurônios projetados que enviam sinais de dor ao cérebro: quando a microglia que respondia à lesão nervosa dissolveu os PNNs, isso enfraqueceu a influência dos neurônios inibitórios que normalmente amortecem o disparo de os neurônios de projeção cerebral. Perder os freios inibitórios significava disparos neurais descontrolados e dor intensa.
Microglia libera muitas substâncias que fazem com que os neurônios da dor se tornem hipersensíveis após lesão nervosa, mas sua ação inesperada nos PNNs tem uma grande vantagem: especificidade. “Normalmente, o que as redes perineuronais fazem é bloquear a plasticidade e também proteger as células”, disse Khoutorsky. “Então, por que essas redes estão apenas em torno desses neurônios retransmissores de dor, e não em torno de outros tipos de células [próximas]?” Ele suspeita que é porque esse ponto de transmissão da dor na medula espinhal é tão importante que esses neurônios e suas conexões precisam de proteção extra para que o controle da transmissão da dor seja forte e confiável. Somente algo tão dramático como uma lesão neural pode perturbar essa estabilidade.
“A beleza deste mecanismo é que ele é seletivo para tipos específicos de células”, disse Khoutorsky. As substâncias liberadas pela microglia para aumentar o disparo neural e causar dor após lesão neural afetam todos os tipos de células nas proximidades, mas os PNNs envolvem apenas esses neurônios precisamente no ponto crítico de retransmissão na medula espinhal.
Estão em andamento pesquisas para compreender melhor esse novo mecanismo da dor crônica. Se os investigadores conseguirem desenvolver métodos para reconstruir PNN nestes neurónios após uma lesão, isso poderá fornecer um novo tratamento para a dor crónica – uma necessidade urgente, considerando que os opiáceos, a solução actual, perdem a sua potência ao longo do tempo e podem tornar-se viciantes ou resultar num efeito fatal. overdose.
O que se passa dentro dos neurónios é fascinante e importante de compreender, mas as redes neurais são formadas por neurónios individuais ligados entre si, e aqui é o cimento cartilaginoso negligenciado no espaço entre eles que é vital.
