A estimulação cerebral profunda (DBS), na qual eletrodos implantados no cérebro fornecem impulsos elétricos a alvos específicos, é um tratamento clínico eficaz para várias condições neurológicas. DBS é atualmente usado para tratar distúrbios do movimento, como doença de Parkinson, tremor essencial e distonia, bem como condições como epilepsia e transtorno obsessivo-compulsivo. O tratamento, no entanto, requer cirurgia cerebral para inserir os eletrodos de estimulação, com potencial para causar inúmeros efeitos colaterais.
Para eliminar a necessidade de cirurgia invasiva, pesquisadores da Pohang University of Science and Technology (PÓS-TECH) na Coréia estão desenvolvendo uma estratégia de estimulação neural não invasiva baseada em nanopartículas piezoelétricas. As nanopartículas têm duas funções – abertura transitória da barreira hematoencefálica (BHE) e estimulação da liberação de dopamina – ambas controladas por ultrassom focalizado aplicado externamente.
As nanopartículas piezoelétricas são interessantes como estimuladores neurais porque, em resposta a estímulos externos – como o ultrassom, por exemplo – elas se deformam e emitem corrente contínua. Os pesquisadores propõem que essa corrente possa ser usada para estimular neurônios dopaminérgicos a liberar neurotransmissores.
Um dos principais desafios é entregar as nanopartículas ao cérebro, especificamente, como fazê-las atravessar o BBB. Para conseguir isso, os pesquisadores recorreram ao óxido nítrico (NO), uma molécula altamente reativa que mostra potencial para perturbar a BBB. Eles projetaram um sistema multifuncional, descrito em Engenharia Biomédica da Natureza, compreendendo uma nanopartícula de titanato de bário revestida com BNN6 liberador de NO e polidopamina (pDA). Em resposta ao ultrassom, essas nanopartículas devem gerar NO e corrente contínua.
Para testar sua abordagem, o autor principal Ganhou Jong Kim e colegas investigaram pela primeira vez a capacidade das nanopartículas de liberar NO. Em resposta a 5 s de ultrassom focalizado de alta intensidade (HIFU), as nanopartículas liberaram NO instantaneamente. Eles também avaliaram o comportamento piezoelétrico usando uma configuração de patch-clamp. Enquanto o solvente sem nanopartículas revestidas com pDA não exibiu picos de corrente, na presença das nanopartículas, picos de corrente distintos foram vistos com intensidades proporcionais à intensidade do ultrassom.
DBS é a hipótese de estimular eletricamente o sistema nervoso, abrindo Ca2+ canais de neurônios próximos e, em seguida, acelerando a liberação de neurotransmissores na sinapse. Para investigar se a corrente gerada por nanopartículas poderia fornecer estimulação neural semelhante, a equipe monitorou o Ca2+ dinâmica de células semelhantes a neurônios. Ca intracelular2+ a concentração aumentou significativamente nas células que receberam nanopartículas e ultrassom, enquanto o ultrassom ou as nanopartículas sozinhas não tiveram nenhum efeito.
As células tratadas com nanopartículas estimuladas por ultrassom também geraram um aumento da concentração extracelular de dopamina, indicando Ca2+ liberação de neurotransmissores mediada por influxo. Novamente, nenhuma mudança significativa foi observada com ultrassom ou nanopartículas sozinhas. Testes usando nanopartículas não piezoelétricas mostraram mudanças insignificantes em Ca2+ influxo e liberação de neurotransmissores, indicando que esses efeitos surgem principalmente em resposta à estimulação piezoelétrica.
Em seguida, os pesquisadores realizaram uma série de in vivo estudos. Para investigar a abertura de BBB mediada por NO, eles injetaram intravenosamente ratos com nanopartículas piezoelétricas liberadoras de NO e, em seguida, aplicaram HIFU em locais cerebrais direcionados sob orientação de ultrassom.
Duas horas após a injeção, a microscopia eletrônica de transmissão revelou quantidades significativamente maiores de nanopartículas acumuladas no cérebro dos animais em comparação com os grupos de controle, demonstrando que a liberação de NO interrompeu temporariamente as junções apertadas no BBB. Os pesquisadores também mostraram que 2 horas após a aplicação do HIFU, a BHE não era mais permeável, confirmando que a interrupção da BHE mediada por NO é apenas temporária.
Finalmente, a equipe avaliou os efeitos terapêuticos das nanopartículas usando um modelo de rato da doença de Parkinson. Camundongos foram injetados com nanopartículas seguidas de múltiplas aplicações de HIFU no núcleo subtalâmico (o local de direcionamento DBS aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA) para restaurar os níveis de dopamina no cérebro.
O DBS usando as nanopartículas conduzidas por ultrassom melhorou as funções comportamentais dos animais, incluindo coordenação motora e atividade locomotora. Os ratos mostraram uma melhora gradual na função motora com estimulação diária de HIFU por 10 dias, com atividade locomotora quase restaurada no dia 16. .
Estimulação cerebral personalizada pode tratar depressão intratável
“Esperamos que as nanopartículas piezoelétricas de liberação de NO responsivas ao ultrassom possam ser desenvolvidas em abordagens terapêuticas minimamente invasivas para o tratamento de doenças neurodegenerativas”, concluem.
O grupo agora está empregando estudos fundamentais para determinar os mecanismos subjacentes à abertura da BBB mediada por NO. “Também estamos desenvolvendo materiais moduladores de NO de última geração para maximizar seu uso clínico e, ao mesmo tempo, minimizar seus efeitos colaterais indesejados”, explica o primeiro autor Taejeong Kim.
