O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é um subtipo agressivo associado à recorrência metastática precoce e piores resultados para os pacientes. O tumor expressa marcadores moleculares da transição epitelial-mesenquimal, mas sua necessidade durante a metástase espontânea do TNBC in vivo permanece incompletamente compreendida.
Cientistas de Johns Hopkins Medicine identificaram variações moleculares significativas entre células cancerígenas que se aderem a um tumor inicial e aquelas que se espalham para formar tumores distantes.
Andrew Ewald, Ph.D., Professor Virginia DeAcetis em Pesquisa Científica Básica e Diretor do Departamento de Biologia Celular da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins, disse: “Há muito que precisávamos de novos alvos de tratamento e opções para casos de mama triplo-negativos. cancros. Esses cânceres geralmente retornam dentro de três anos após o diagnóstico, e os tratamentos usados para outros cânceres de mama normalmente não funcionam para o triplo-negativo”.
Os cientistas conduziram o estudo em modelos de ratos e tecidos humanos. Esta forma de câncer é particularmente mortal porque carece de sinais moleculares em sua superfície que se ligam aos hormônios progesterona e estrogênio, bem como a proteína promotora de câncer Her2-neu. Maioria câncer de mama os tratamentos atuais têm como alvo esses marcadores, tornando-os ineficazes para aqueles com tumores triplo-negativos.
Os cientistas, neste estudo, observaram cuidadosamente diferenças moleculares entre locais de câncer de mama triplo-negativos iniciais ou primários e áreas onde ele se espalhou, ou locais metastáticos, entre três tipos diferentes de células: modelos de camundongos, cânceres humanos implantados em camundongos e amostras de tecidos primários e metastáticos retirados de oito pacientes.
Usando técnicas como aprendizado de máquina, imagens celulares e análises bioquímicas, os cientistas identificaram diferenças entre os padrões de expressão genômica dos cânceres primários e metastáticos.
Ewald disse: “A má notícia do nosso estudo é que as células de locais metastáticos são super otimizadas para migração e resistem ao tratamento. A boa notícia é que identificamos várias proteínas chamadas fatores de transcrição que essas células necessitam para lidar com os desafios da migração e do desenvolvimento em locais metastáticos. Poderemos ser capazes de projetar novas terapias que tenham como alvo esses fatores de transcrição.”
Os cientistas notaram várias características distintas nas células de camundongos implantados com tumores humanos de câncer de mama triplo-negativos ou em camundongos modificados para ter a versão da doença em camundongos. Mais importante ainda, eles descobriram que a invasão de células de câncer de mama triplo-negativas para outros tecidos ou outras partes do corpo faz com que as células obtenham duas propriedades celulares: melhor movimento e sobrevivência.
Para conseguir isso, as células do câncer de mama adquirem a proteína do esqueleto celular vimentina, que melhora a capacidade das chamadas células mesenquimais de migrar e gerar novas células. As células mesenquimais são um tipo de célula geralmente encontrada nos ossos e medula óssea.
A produção de uma proteína chamada caderina oferece benefícios de sobrevivência às células triplo-negativas do câncer de mama. A proteína é normalmente encontrada em células epiteliais que revestem os dutos e revestimentos dos órgãos e frequentemente se renovam.
Os cientistas classificam seu estado celular como células híbridas epitelial-mesenquimais (EMT), quando as células triplo-negativas do câncer de mama ganham essas qualidades de sobrevivência e migratórias.
Com a ajuda de Elana Fertig, Ph.D., diretora de divisão e diretora associada de ciências quantitativas, e codiretora do Instituto de Convergência do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, os cientistas observaram cuidadosamente moléculas envolvidas em estados híbridos de EMT. Eles também rastrearam os padrões moleculares de células individuais em ensaios celulares que modelam a invasão do tumor primário e a formação de uma colônia em um local metastático.
Os pesquisadores empregaram técnicas de aprendizado de máquina para identificar padrões na expressão de cada célula RNA, um parente do DNA envolvido na síntese de proteínas. A maioria das células metastáticas, descobriram os pesquisadores, transforma-se no estado EMT híbrido, que é mais migratório e mais resiliente. Em seguida, os cientistas examinaram tumores primários e tecidos de locais metastáticos dos mesmos pacientes para validar estados semelhantes em amostras de oito pacientes com malignidades triplo-negativas.
No nível molecular, a maioria das células metastáticas produz cinco proteínas chamadas fatores de transcrição (Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 e Ovol1) que promovem a produção de proteínas envolvidas na invasão de células cancerígenas ou na formação de colônias.
Ewald dito, “As diferenças moleculares entre tumores metastáticos e primários são provavelmente a razão pela qual as células tumorais metastáticas são tão resistentes aos tratamentos atuais.”
Os cientistas estão agora a estudar formas de bloquear os genes dos factores de transcrição ou as proteínas resultantes para travar o crescimento do cancro metastático e se as mesmas alterações moleculares e celulares ocorrem noutros cancros, como os do cólon, das glândulas supra-renais, do estômago e do intestino delgado.
Jornal de referência:
- Eloise M. Grasset, Matthew Dunworth, e outros. A metástase do câncer de mama triplo-negativo envolve dinâmica complexa de transição epitelial-mesenquimal e requer vimentina. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.abn7571
