Cientistas usaram terapia de rejuvenescimento celular para rebobinar o envelhecimento em camundongos

Com aproximadamente 70 anos de idade humana, os ratos pareciam idosos e normais. No entanto, escondido embaixo estava um jovem relógio celular, que voltou no tempo com base em uma estratégia vencedora do Prêmio Nobel. É também a mais recente aposta para encontrar a fonte da juventude, apoiada por startups antienvelhecimento de peso no Vale do Silício.

No centro está a reprogramação celular parcial. A técnica, uma espécie de terapia genética, força as células a produzir quatro proteínas, chamadas coletivamente de fatores Yamanaka. Tal como as borrachas, os factores limpam a história genética de uma célula, revertendo as células adultas – por exemplo, as células da pele – para uma identidade semelhante à das células estaminais, devolvendo-lhes o superpoder para se transformarem em quase qualquer tipo de célula.

O processo não é tudo ou nada. Numa reviravolta, os cientistas descobriram recentemente que podem usar os factores para rebobinar a fita da história genética de uma célula, em vez de destruí-la completamente. E se pararem no ponto certo, a célula perde dramaticamente a sua idade, tornando-se mais jovem, mas mantendo a sua identidade. Os resultados gerou uma onda de interesse na transferência da terapia para humanos, com a Calico Life Sciences – uma empresa irmã do Google – e a Altos Labs, apoiada por Jeff Bezos, na corrida.

Mas os fatores Yamanaka têm um lado negro. Se for demais, o corpo desenvolve tumores terríveis chamados teratomas, uma aglomeração de tecidos que geralmente inclui dentes, ossos e músculos parcialmente desenvolvidos. Como induzir a reprogramação parcial sem empurrar as células de volta às células-tronco também permanece enigmático.

A novo estudo, liderado pelo Dr. Juan Carlos Izpisua no Instituto Salk e Laboratórios Altos, está decifrando o código. Testando três esquemas terapêuticos diferentes em ratos, começando na idade média ou avançada, a equipe descobriu que breves explosões de fatores Yamanaka rejuvenesceram a pele e os rins em ratos que receberam tratamentos de longo prazo. O seu perfil de expressão genética assemelhava-se ao de ratos muito mais jovens, com sinais de um metabolismo jovem.

A maior vantagem foi que a terapia não deixou indícios de teratomas ou outros problemas de saúde. “O que realmente queríamos estabelecer era que usar essa abordagem por um período de tempo mais longo é seguro”, dito autor do estudo, Dr. Pradeep Reddy.

Renovar células em humanos idosos será muito mais complicado, dados os perigos de efeitos colaterais graves. Os cientistas estão trabalhando em alternativas à terapia genética para os fatores Yamanaka. Se for bem-sucedida, a iniciativa poderá lançar tratamentos radicalmente novos para retardar ou reverter doenças que surgem com a idade, como a osteoporose, a diabetes e a demência.

“Nosso objetivo final é encontrar novas formas de ajudar todos a retardar ou mesmo reverter os processos que levam às doenças”, dito Izpisua para El País. “Estou convencido de que dentro de duas décadas teremos ferramentas que não só tratam os sintomas, mas também podem prever, prevenir e tratar doenças e envelhecimento através do rejuvenescimento celular.”

Tick-Tock atinge o relógio epigenético

Como você sabe a idade de uma célula?

Uma resposta está no relógio epigenético. Se os nossos genes são sentenças, a epigenética são “marcadores” químicos que, tal como notas de edição, dizem a um gene quando ligar ou desligar. É assim que as nossas células – digamos, os neurónios e as células da pele – têm o mesmo ADN, mas têm um aspecto e um funcionamento totalmente diferentes.

Essas notas não são aleatórias. À medida que envelhecemos, certas letras do DNA são mais suscetíveis a edições. Uma “caneta” particularmente forte é a metilação, que adiciona um grupo químico a partes selecionadas do DNA e desliga efetivamente um gene. Esses padrões estão fortemente correlacionados com a idade cronológica (o número de anos que você viveu), tanto que são amplamente utilizados como biomarcadores do envelhecimento. De certa forma, estes marcadores químicos representam a história de vida de uma célula.

Insira os fatores Yamanaka. A sopa de proteínas que regulam a expressão do DNA – Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc – recebeu o nome do Dr. Descritos pela primeira vez em 2006, os factores apagam a paisagem epigenética de uma célula – incluindo padrões de metilação – e transformam as células crescidas novamente num estado embrionário. O estudo vencedor do Prêmio Nobel anunciou a era das células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs), os ingredientes para mini-cérebros, embriões feitos em laboratórioe órgãos bioimpressos.

A pesquisa sobre longevidade tem um longo cruzamento histórico com o campo das células-tronco, e os fatores de Yamanaka logo chamaram a atenção dos cientistas. Mas eles fizeram uma pergunta separada: o que aconteceria se administrássemos aos tecidos envelhecidos apenas uma pitada da poção rejuvenescedora?

A resposta: um mergulho na fonte da juventude. Em 2016, a equipe de Izpisua Belmonte mostraram que breves explosões dos fatores neutralizaram os sinais de envelhecimento e aumentaram a expectativa de vida em um modelo genético de camundongo para envelhecimento rápido. De forma tentadora, o tratamento também regenerou os músculos e o metabolismo em ratos de 12 meses de idade, que são equivalentes aos humanos de meia-idade. Trabalhos subsequentes também descobriram que os fatores melhoraram a função cardíaca, do nervo óptico e do cérebro, ganhando amplo interesse.

“Estamos investindo nesta área [porque] é uma das poucas intervenções que conhecemos que pode restaurar a função juvenil num conjunto diversificado de tipos de células”, dito Dr. Jacob Kimmel em Calico para Biotecnologia da Natureza.

Uma receita para jovens

Para construir um regime de reprogramação parcial, a equipe fez algumas perguntas. Quando devemos iniciar o tratamento? Quanto tempo deve durar?

Eles trabalharam com três grupos diferentes de ratos. Um estudo foi curto, iniciando o tratamento aos 25 meses de idade – o equivalente a cerca de 80 anos de idade humana – durante apenas um mês. Os outros dois seguiram o caminho mais longo. Um grupo começou por volta da meia-idade e o último por volta dos 35 anos humanos. Ambos receberam tratamentos até os 22 meses, ou cerca de 70 anos em humanos. Os ratos foram todos geneticamente alterados para que os fatores Yamanaka pudessem ser ativados adicionando um produto químico à água potável durante dois dias por semana.

As boas notícias? Nenhum dos ratos apresentou sinais de teratomas. Os ratos também tinham perfil sanguíneo normal e apresentavam comportamentos de estresse e ansiedade semelhantes aos de seus pares não tratados.

As más notícias? O tratamento de curto prazo com os fatores não adiantou muito. Os seus relógios epigenéticos permaneceram presos no “modo de envelhecimento”, sem melhorias visíveis nas funções corporais. O motivo do fracasso não estava claro. As explosões de curto prazo podem não ser suficientes para rejuvenescer as células, ou os genomas dos ratos idosos podem ficar bloqueados num estado “congelado” durante o envelhecimento, tornando a reprogramação ineficaz.

Os ratos de longa distância tiveram mais sorte. Seus relógios epigenéticos foram avaliados para vários órgãos: fígado, rins, pele, músculos, baço e pulmões. A pele teve a melhor resposta ao tratamento, com a idade epigenética invertida. Num teste de cicatrização de feridas, o tratamento reforçou a capacidade dos ratos de curar a pele sem deixar cicatrizes, o que normalmente se torna um problema na velhice. Ao traçar o perfil genético dos tecidos, a equipa descobriu genes regulados positivamente envolvidos no combate ao stress oxidativo – um processo celular que danifica os tecidos e aumenta com a idade – e um aumento adicional nos genes para atenuar a inflamação e a senescência.

Traçando o perfil do metabolismo dos ratos, o tratamento evitou que os roedores idosos tivessem níveis perigosos de lipídios gordurosos no sangue – um indicador comum de saúde durante o envelhecimento – e um melhor perfil metabólico. O trabalho futuro precisa descobrir se estes “refletem um metabolismo saudável”, escreveu Arianna Markel e o Dr. George Q. Daley, do Boston Children’s Hospital e da Universidade de Harvard, que não estiveram envolvidos no estudo. Por exemplo, as alterações na expressão genética poderiam ser capazes de combater um turbilhão de turbulências metabólicas que normalmente ocorrem com a idade, e combater a diabetes, o colesterol elevado ou outras doenças metabólicas relacionadas com a idade.

Onde isso nos deixa?

O estudo, pela primeira vez, mostrou que é possível retroceder o relógio epigenético em ratos com envelhecimento normal com pulsos de factores Yamanaka sem a ameaça de cancro. Mas deixa muitas perguntas.

No topo da lista está o motivo pelo qual nem todos os tecidos foram rejuvenescidos. O fígado, os músculos, o baço e o tecido pulmonar mantiveram sua antiga programação epigenética. Embora seja possível que diferentes tecidos necessitem de regimes de tratamento personalizados para combater o envelhecimento, também é possível que cada um tenha um misterioso “ponto sem retorno”, após o qual um tecido já não responde à reprogramação celular.

Para Markel e Daley, que co-escreveram uma peça de opinião, o estudo também não relatou o crème de la crème da pesquisa sobre envelhecimento: os ratos viveram mais?

Outro problema é a terapia genética altamente complexa e de longo prazo. Se usado em humanos, acrescenta uma camada de complexidade, dada a nossa expectativa de vida muito mais longa. Vários laboratórios, incluindo o de Daley, estão testando fatores únicos com poderes restauradores, eliminando a necessidade de uma sopa terapêutica de quatro genes. Outros estão decifrando a base biológica dos fatores Yamanaka com o objetivo de desenvolver medicamentos que possam imitar o processo.

“No final das contas, queremos devolver a resiliência e a função às células mais velhas, para que sejam mais resistentes ao estresse, lesões e doenças”, disse Reddy. “Este estudo mostra que, pelo menos em ratos, há um caminho a seguir para conseguir isso.”

Crédito de imagem: Nick Fewings on Unsplash

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• Fonte: https://singularityhub.com/2022/04/06/scientists-used-celular-rejuvenation-therapy-to-rewind-aging-in-mice/