Uma nova terapia contra o câncer é uma combinação perfeita.
De um lado está o CRISPR, a tecnologia de edição de genes que conquistou a engenharia genética. A outra é uma terapia chamada CAR-T, que transforma células imunológicas normais em supersoldados que caçam cânceres específicos.
Os cientistas há muito procuram combinar esses dois grandes avanços em uma “zona de perigo” para o câncer – um caça a jato celular que persegue células cancerígenas precisas e tira seu fôlego, tosse. (Top Gun, qualquer um?)
A ideia é relativamente simples: o CAR-T usa a engenharia genética para dotar as células imunológicas de poderes avançados de rastreamento direcionados a um determinado tipo de câncer. O CRISPR é a ferramenta que insere esses genes de rastreamento nas células imunológicas.
Mas, praticamente, a dupla é a “terapia mais complicada de todas”.
As edições genéticas são adaptadas para atacar o próprio câncer de uma pessoa, e cada um de seus tumores é pontilhado com um conjunto específico de proteínas. Agora, em um estudo na Nature, uma equipe da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, testou o tratamento em 16 pessoas com vários tipos de câncer, como câncer de mama ou cólon. Com a ajuda de um algoritmo personalizado, os cientistas projetaram uma brigada de células imunológicas geneticamente modificadas para atingir e destruir o tipo específico de câncer de cada pessoa. Essas células podem se concentrar em alvos de proteína personalizados, enquanto poupam tecidos saudáveis.
Em semanas, a equipe descobriu que as células imunológicas editadas haviam penetrado tanto nos tecidos cancerígenos que as células modificadas constituíam 20% da amostra de câncer. Não é uma bala de prata - este primeiro teste é apenas para avaliar a segurança. Mas mostra que a parceria CRISPR e CAR-T é viável em pacientes com câncer. O estudo é um primeiro passo para potencialmente reformular os atuais tratamentos contra o câncer, tornando-os mais pessoais e eficientes e causando menos efeitos colaterais.
“É provavelmente a terapia mais complicada já tentada na clínica”, disse o autor do estudo, Dr. Antoni Ribas, da Universidade da Califórnia, em Los Angeles. “Estamos tentando fazer um exército com as células T do próprio paciente.”
O Dilema do Câncer
As células cancerígenas são extremamente inteligentes.
Como todas as células, as células cancerígenas são pontilhadas com um manto de proteínas fora de sua membrana. Algumas proteínas as camuflam como células saudáveis. Outros os entregam. Um dos principais objetivos na erradicação das células cancerígenas é localizar esses "faróis" exclusivos de proteínas cancerígenas, que não estão presentes nas células saudáveis. Isso torna possível eliminar os cânceres, deixando as células normais intactas.
Da quimioterapia à imunoterapia, demos uma boa tentativa de atingir os tumores. Não há dúvida de que os tratamentos salvaram vidas. Mas as terapias também têm um impacto drástico no corpo, em grande parte porque não conseguem diferenciar os cânceres de outras células de crescimento rápido, como as células-tronco.
“Nos pacientes que vemos na clínica com câncer, em algum momento o sistema imunológico meio que perdeu a batalha e o tumor cresceu”, disse a autora do estudo, Dra. Stephanie Mandl, diretora científica da PACT Pharma em South San Francisco, Califórnia.
Então, o que fazemos? Entre na célula T.
“O sistema imunológico humano é especialmente adequado” para erradicar o câncer enquanto poupa outras células, disse a equipe. As células T, uma parte do sistema imunológico, são assassinos particularmente bons que podem caçar cânceres usando uma proteína “luneta” chamada receptor de células T, ou TCR. Pense no TCR como a melhor câmera de vigilância biológica: ele pode detectar apenas uma única mutação de DNA que marca a transformação cancerosa de uma célula.
O problema é que essas células imunológicas são facilmente sobrecarregadas: com mais de 24,000 mutações diferentes em cânceres, as células T não conseguem acompanhar todas elas. O CAR-T é uma maneira de aumentar sua capacidade de reconhecer mutações específicas. Apelidadas de “neoantígenos”, essas proteínas sinalizam as células cancerígenas porque não estão presentes nas normais. Tradução? Os neoantígenos são alvos perfeitos para o CAR-T.
A caça começa
A equipe começou com duas amostras de cada paciente: uma do tumor e outra do sangue. Parece estranho, mas as células sanguíneas forneceram uma “folha em branco” de dados genéticos normais como pano de fundo sobre o qual os pesquisadores poderiam caçar genes mutantes em uma amostra de câncer. O resultado foi uma miscelânea surpreendente de mutações, com até 500 em alguns pacientes.
“As mutações são diferentes em cada câncer”, disse Ribas.
Com os dados em mãos, a equipe usou um algoritmo para projetar vários alvos potenciais da terapia CAR-T – os neoantígenos, ou neoTCRs. Cada um foi especialmente escolhido para desencadear um ataque de células T, eventualmente construindo uma equipe de CAR-Ts com mais de 175 novos alvos de proteínas de células cancerígenas.
É um negócio arriscado. O CAR-T reescreve o sistema imunológico do corpo, o que pode levar a efeitos colaterais graves. A equipe está bem ciente: eles primeiro testaram os candidatos neoTCR em células T de doadores saudáveis dentro de placas de Petri, para, eventualmente, estabelecerem três alvos de câncer por paciente. Em outras palavras, cada paciente teve suas células T projetadas para atingir três locais de câncer.
Digite CRISPR. A equipe coletou sangue de cada paciente e isolou suas células T. Eles então trataram as células com CRISPR para eliminar dois genes relacionados ao sistema imunológico e inseriram aqueles que codificam os neoTCRs. É uma isca e troca biológica: os CAR-Ts recém-ligados agora são, em teoria, dedicados caçadores de câncer que não danificam as células normais.
No geral, foi um processo bastante rápido: a equipe aumentou a população de células de supersoldados projetadas em apenas 11 dias. Depois que os pacientes tomaram medicamentos para limitar o número normal de células imunológicas, a equipe infundiu as células de combate ao câncer projetadas em seus corpos. Tomando várias coletas de sangue, a equipe encontrou grandes quantidades de células editadas circulando dentro do sangue e aninhadas em torno de seus tumores individuais.
Um Caminho Sólido
O julgamento foi principalmente para avaliar a segurança. Mas os pacientes pareciam se beneficiar. Um mês após a infusão, o câncer de cinco pessoas se estabilizou - ou seja, seus tumores não cresceram - e apenas duas experimentaram efeitos colaterais imunológicos do tratamento.
“Este estudo… é importante, como o primeiro teste humano em cânceres sólidos mostrando o uso de células T específicas do paciente, projetadas por CRISPR, que são capazes de identificar antígenos específicos, ou 'sinalizadores' nas células tumorais do paciente, levando-os a matar eles”, disse o Dr. Astero Klampatsa, do Instituto de Pesquisa do Câncer de Londres, que não participou do estudo.
Embora o CAR-T tenha tido sucesso meteórico no tratamento de tumores sanguíneos, a tecnologia tem lutado quando se trata de tumores sólidos na maioria dos cânceres, como mama, pulmão ou estômago.
O estudo não apresenta a cura final. Um paciente teve uma reação imune com febre e perda de glóbulos brancos. Outro experimentou uma inflamação temporária no cérebro que levou a problemas para andar e escrever, mas se recuperou rapidamente após o tratamento. E embora um alto nível de células T modificadas esteja correlacionado com alguns, mas não todos, cânceres que diminuíram de tamanho, ainda não se sabe como a terapia pode ajudar na recuperação a longo prazo.
Ainda assim, por enquanto, a equipe está esperançosa.
Olhando para a próxima geração de CRISPRed CAR-Ts, a equipe está visualizando células que metabolicamente ganham vida à medida que um tumor cresce nas proximidades, alertando o corpo para um possível câncer. Outra ideia é proteger as células geneticamente aprimoradas contra a guerra contra o câncer. As células tumorais podem enviar sinais que suprimem as células imunológicas – uma barreira genética pode nos dar vantagem, permitindo que as células modificadas durem mais enquanto patrulham o corpo em busca de sinais de câncer.
Essas são ideias nas quais a equipe está trabalhando. Mas, por enquanto, “seria interessante ver se essa terapia será aplicada em um estudo maior, onde a eficácia, mas também os protocolos experimentais, possam ser testados mais a fundo”, disse Klampatsa.
Crédito de imagem: Micrografia eletrônica de varredura colorida de uma célula T. NIAD
