Todo mundo envelhece, embora nem todos envelheçam da mesma maneira. Para muitas pessoas, a idade avançada inclui uma deterioração da saúde causada por doenças relacionadas à idade. No entanto, também há pessoas que mantêm um vigor mais jovem e, em todo o mundo, as mulheres geralmente vivem mais que os homens. Por que é que? Neste episódio, Steven Strogatz fala com Judith Campisi e Dena Dubal, dois pesquisadores biomédicos que estudam as causas e os resultados do envelhecimento para entender como ele funciona – e o que os cientistas sabem sobre adiar ou mesmo reverter o processo de envelhecimento.
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Steve Strogatz (00:03): Sou Steve Strogatz, e este é A alegria do porquê podcast de Revista Quanta que leva você a algumas das maiores perguntas sem resposta em ciências e matemática hoje. Neste episódio, vamos falar sobre envelhecimento. Por que exatamente envelhecemos? O que está acontecendo no nível celular à medida que nossos corpos envelhecem?
(00:22) Os cientistas ainda estão perseguindo muitas das respostas, mas houve alguns avanços importantes na compreensão das mudanças distintas que chamamos de envelhecimento. Algum dia, esse progresso pode não apenas nos ajudar a viver mais, mas também a viver melhor. Afinal, viver muitos anos pode não ser uma pechincha se isso significa sofrer de doenças como Alzheimer ou Parkinson. Perguntaremos qual é o papel dos nossos genes no envelhecimento? E por que as mulheres tendem a viver mais do que os homens em média? E também, o que a pesquisa está descobrindo sobre as maneiras pelas quais podemos retardar o processo de envelhecimento?
(01:00) Mais tarde neste episódio, ouviremos a Dra. Dena Dubal, professora associada do departamento de neurologia do Instituto Weill de Neurociências da Universidade da Califórnia, em San Francisco. Mas primeiro, juntando-se a mim agora está a Dra. Judith Campisi, bioquímica e bióloga celular e professora do Buck Institute for Research on Aging. Seu laboratório lá se concentra na senescência celular, um conceito que iremos desvendar muito em breve. Ela é coeditora-chefe do Envelhecendo Diário. Judy, muito obrigado por se juntar a nós hoje.
Judith Campisi (01:34): Prazer.
Strogatz (01:35): Estou muito animado para falar com você sobre isso. Bem, é claro, todos nós estamos envelhecendo, e todos sentimos isso. Mas isso levanta muitas questões, como por que isso está acontecendo? É algo que a natureza está fazendo de propósito? Será que nossos corpos estão se desgastando como uma máquina velha? Ou como devemos pensar sobre isso?
Campis (01:54): Acho que a forma como temos que pensar é no contexto da evolução. Se você pensar nos humanos, nossa expectativa de vida, ao longo de nossa evolução, o envelhecimento nunca aconteceu. Não havia mal de Parkinson, mal de Alzheimer, não havia câncer. Todo mundo estava morto aos 40 ou 45 anos. Então, a evolução colocou em prática formas de manter organismos jovens e reprodutivamente aptos saudáveis por apenas algumas décadas, certamente não pelo maior número de décadas que estamos vivendo.
(02:35) Agora, muitos dos processos que acontecem durante o envelhecimento realmente acontecem como consequência do declínio da força da seleção natural. Ou seja, não houve seleção natural para essas doenças. O processo que estudamos, senescência celular, agora está claro - e certamente em modelos de camundongos - que esse processo, o processo celular, conduz um grande número de doenças relacionadas à idade, desde degeneração macular, doença de Parkinson, doença cardiovascular e até câncer de idade avançada, mas evoluiu para proteger organismos jovens do câncer.
(03:19) Então certamente não queremos parar quando somos jovens. Também ajuda a ajustar certas estruturas durante a embriogênese. E inicia o trabalho de parto em mulheres na placenta. Então, essas são as coisas que a evolução está selecionando. E é por isso que temos que ter cuidado na forma como intervimos. E isso é verdade para quase tudo que acontece com a idade. A evolução não tentou nos tornar velhos. A evolução tentou nos tornar jovens e saudáveis. E às vezes isso tinha um custo.
Strogatz (03:56): É uma perspectiva fascinante, na verdade, que as coisas que são saudáveis para nós quando somos jovens e que seriam selecionadas pela evolução podem ter essa consequência inadvertida. Que como fomos capazes de prolongar a vida – suponho que por meio de uma dieta melhor ou remédios, todos os tipos de coisas – que agora o que costumava nos ajudar pode nos prejudicar.
Campis (04:15): Sim, essa ideia de que o que é bom para você quando jovem, pode ser ruim para você quando envelhece. Foi proposto na década de 1950 por um cara chamado George Williams, um biólogo evolucionista chamado George Williams. Não havia dados moleculares naquela época, você sabe. Nenhum genoma foi sequenciado. Ele apontou que a evolução nunca precisou ajustar a próstata. Se você não tem uma boa próstata, você não tem bons bebês. Você não faz bons bebês. Por outro lado, quase inevitavelmente com a idade, acima de, digamos, 50 anos, a próstata começa a aumentar e, claro, torna-se uma possibilidade de evoluir para câncer. No entanto, isso não aconteceu durante a maior parte de nossa história evolutiva.
Strogatz (05:02): Uau. Então, vamos entrar nas células porque isso – é tão rico e maravilhoso o que você e seus alunos e colegas têm descoberto no nível celular. Então, você poderia por favor definir o que significa para uma célula ser senescente?
Campis (05:17): É um estado em que a célula entra, no qual ela adota três novos traços. Uma delas é desistir quase para sempre, quase para sempre, da capacidade de dividir. Ele tenderá a resistir à morte. E o mais importante, tende a secretar muitas moléculas que podem ter efeitos nas células vizinhas e também na circulação. Não que muitas células tenham sido estudadas quando se tornam senescentes. E quase tudo o que sabemos sobre a senescência está mudando lentamente à medida que aprendemos mais e mais sobre os diferentes tipos de células e as diferentes maneiras pelas quais as células entram na senescência.
(06:00) Ok, então eles pararam de dividir. E faz sentido que isso previna o câncer. A outra coisa é que eles se tornam relativamente resistentes à morte celular. Ou seja, eles ficam por perto. E isso poderia explicar por que eles aumentam com a idade, e aumentam. Muitas pessoas agora olharam em muitos, muitos tecidos de vertebrados. E parece que quanto mais velho o tecido, mais células senescentes estão presentes.
(06:29) A ressalva dessa afirmação é que ainda há muito poucos deles, mesmo em tecidos muito velhos e muito doentes. Alguns por cento no máximo. Então, por que as pessoas pensam que isso tem algo a ver com o envelhecimento? Isso tem a ver com a terceira coisa que acontece quando as células se tornam senescentes é que elas começam a secretar um grande número de moléculas que têm atividade biológica fora da célula. E isso significa que essas células senescentes podem chamar células imunes para o local onde estão, pode fazer com que as células vizinhas deixem de funcionar. E basicamente causa uma situação que é classicamente chamada de inflamação crônica. Você sabe, e claro, a inflamação crônica também é um grande risco para o desenvolvimento de câncer relacionado à idade. Não tanto cânceres infantis, mas cânceres relacionados à idade.
Strogatz (07:26): Então, um certo pequeno subconjunto de células que pararam de se dividir permanecem por um longo tempo, não – não morrem, e ainda secretam moléculas que chamam as células imunes ou outras partes do sistema imunológico para vir. E o que – quero dizer, eles estão sinalizando “venha e me mate”? Ou o que está acontecendo? Por que eles estão, o que eles estão secretando?
Campis (07:50): Sim, então eles estão secretando um grande número de moléculas. Então, alguns deles são fatores de crescimento. E nós relatamos algum tempo atrás, que pelo menos em um camundongo, se você fizer uma ferida, como uma ferida na pele – apenas uma pequena biópsia na parte de trás do camundongo – no local dessa ferida, células senescentes se formam dentro de alguns dias, e secretam fatores de crescimento que ajudam a cicatrizar a ferida.
(08:17) É por isso que a evolução selecionou para este fenótipo. Não é tudo ruim. Por outro lado, se você tem uma célula pré-cancerosa por perto, e esses fatores de crescimento estão sendo secretados, e essa célula cancerosa os vê, é possível que essa célula cancerosa acorde e comece a formar um tumor. Então, novamente, bom para você quando você é jovem, ruim para você quando você é velho.
Strogatz (08:44): Bem, deixe-me perguntar algumas noções básicas enquanto estamos falando sobre células senescentes, porque acho que há algumas coisas sobre as quais estou curioso. Por exemplo, devo pensar neles como tendo começado como qualquer outro tipo de célula e algo os colocou no caminho para se tornarem senescentes? Ou nascemos com eles? Ou qual é, qual é a maneira certa de pensar sobre isso?
Campis (09:04): Eu acho que onde o campo está agora é que estamos começando a perceber que todas as células senescentes não são iguais. E então a questão é, por que o que começa como uma célula normal – então você está certo, você começa com uma célula normal. O que o faria entrar nesse estado estranho onde não se divide? E tem todas essas moléculas que precisa produzir e secretar. E a resposta é os tipos de estresse que tendemos a associar tanto ao câncer quanto ao envelhecimento. Então, por exemplo, qualquer coisa que danifique o genoma ou até mesmo danifique o que agora chamamos de epigenoma. A maneira como os genes são organizados dentro do núcleo, qualquer coisa que danifique que tenha o potencial de levar uma célula a esse estado senescente.
(09:51) Por outro lado, também há estresses que não pensamos normalmente – associados certamente, não associados ao câncer. Mas coisas, por exemplo, como produtos finais de glicação avançada, as reações químicas que ocorrem quando os níveis de glicose estão muito altos. E isso é um grande problema com pessoas que têm diabetes ou condições pré-diabéticas. Então esses, esses produtos químicos também podem fazer com que a célula se torne senescente. Portanto, é mais apropriado chamá-lo de resposta ao estresse, exceto que nem todos os estresses resultam em senescência.
Strogatz (10:30): Vamos, se pudermos, falar sobre os experimentos com camundongos que você e seu grupo fizeram – experimentos realmente pioneiros onde você usou a técnica em biologia molecular de camundongos transgênicos. Talvez primeiro você deva nos dizer o que são, e depois como usá-los como uma espécie de teste para Como se livrar de células senescentes ruins.
Campis (10:49): Então, agora na biologia, é bastante simples e fácil inserir DNA no genoma de um camundongo, e então fazer com que esse camundongo se desenvolva em um camundongo adulto completo e esse camundongo adulto faça bebês. E então o mouse que fizemos, esse trans—. Então isso é chamado de transgene, o camundongo transgênico que fizemos, carregava um pedaço de DNA que tinha uma proteína estranha produzida quando as células se tornaram senescentes. E essa proteína estranha tinha três partes. Uma molécula que era o que chamamos de luminescente, o que significa que poderíamos imaginar as células de um animal vivo. Tinha uma proteína fluorescente, o que significava que podíamos separar células senescentes dos tecidos daquele camundongo. Mas o mais importante, tinha um gene assassino, um gene que normalmente seria totalmente benigno. Mas se você alimentar uma droga, que também é muito benigna, essa droga e a presença desse gene estranho causarão a morte das células senescentes.
(12:01) Fizemos este mouse há um bom tempo. E compartilhamos com dezenas e dezenas de laboratórios acadêmicos que estudam diferentes doenças do envelhecimento: doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doenças cardiovasculares, cânceres relacionados à idade, osteoporose, osteoartrite, etc. E os resultados são simplesmente surpreendentes.
(12:27) Se você eliminar as células senescentes, é possível fazer uma das três coisas para uma patologia relacionada à idade: ou você a torna menos grave, ou você adia seu início, ou – e isso é, claro, o um que todos nós amamos - em alguns casos, você pode até reverter essa patologia.
Strogatz (12:49): Uau.
Campis: Eu sei. Isso é verdade para a osteoartrite até agora. E isso agora meio que deu carne à ideia de que desenvolver drogas que podem fazer o que nossos transgenes podem fazer. É tarde demais para qualquer adulto obter seus transgenes. Mas se você tiver um bebê ainda não nascido, pode ser possível.
Strogatz (13:09): Oh, eu vejo onde você quer chegar com isso. Quero dizer, é claro, isso é uma grande lata de vermes para nós, não é pensar isso, você sabe...
Campis (13:15): Eu sei, é muito político. Já foi feito.
Strogatz (13:17): Ah, sério?
Campis (13:19): Bem, está feito. Já foi feito na China. Certo?
Strogatz (13:22): Você está dizendo que os fetos - ou antes dos fetos -
Campis (13:25): Isso mesmo. Foi projetado. Sim. Eu não conheço o cara que fez isso, o cara chinês que fez isso foi condenado pela comunidade porque não havia controles suficientes lá. Sem supervisão, et cetera, et cetera. Mas é possível. Não há razão intelectual para que não possamos fazer pessoas transgênicas. E meu palpite é que não é apenas a China.
Strogatz (13:45): Ok, em termos do que foi realmente – sabemos que você fez – você e as outras pessoas fazendo camundongos transgênicos, se eu – apenas certifique-se de que entendi isso. Você disse que havia três partes no transgene, duas das quais parece que eram para detecção. Então há a parte luminescente e a fluorescente. Mas a parte assassina é a parte que está desempenhando o papel de – no futuro – drogas, suponho, que poderiam matar as células senescentes ruins. Você tinha esse mecanismo genético -
Campis (13:46): Exatamente isso. Portanto, a droga que usamos para matar células senescentes no camundongo não funcionaria em humanos porque os humanos não são transgênicos. Mas a ideia seria agora desenvolver novos medicamentos. E estão sendo desenvolvidos. Lá, já existem alguns que estão sendo usados em camundongos e até alguns em testes clínicos em estágio inicial em pessoas com a ideia de que imitariam o que nosso transgene pode fazer na presença dessa droga benigna.
Strogatz (14:13): E a conclusão aqui é que, se isso realmente acontecer, isso nos dá esperança de, como você disse, adiar, melhorar ou, em alguns casos, talvez - novamente, estamos sonhando, mas é como se houvesse ciência por trás disso – ou possivelmente revertendo algumas dessas muitas doenças relacionadas à idade. Só que você nos contou. Sim. Uau.
Campis (15:01): Você morrerá na quadra de tênis aos 110. Mas estará ganhando.
Strogatz (15:06): Muito obrigado, Judy. Esta foi apenas uma conversa deliciosa, meu prazer.
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Strogatz (15:39): Por que envelhecemos e o que acontece com nossos corpos à medida que envelhecemos são dois dos maiores mistérios sobre o envelhecimento. Outro mistério tem a ver com as diferenças de sexo. As mulheres tendem a viver mais do que os homens. Costuma-se dizer que eles vivem de três a cinco anos a mais. Mas, na verdade, se você olhar para as estatísticas globais, verá que em alguns lugares, as mulheres vivem mais de 10 anos. Então, o que é ser mulher que torna as mulheres mais resilientes? O corpo de uma mulher de 70 anos pode ser biologicamente mais jovem que seus 70 anos quando comparado ao de um homem de 70 anos. Pesquisadores sobre o envelhecimento dizem que um relógio epigenético funciona de maneira diferente para cada um.
(16:19) Se pudermos entender por que o cérebro de uma mulher também envelhece de forma diferente do de um homem, poderemos desenvolver terapias para ajudar a todos. A pesquisa sobre essa questão nos leva a proteínas, cromossomos sexuais e hormônios. O objetivo é entender melhor tudo isso. Podemos retardar o processo de envelhecimento de alguma forma?
(16:39) Juntando-se a mim agora para discutir tudo isso está o Dr. Dena Dubal. Ela é professora associada de neurologia no Instituto Weill de Neurociências da Universidade da Califórnia, em São Francisco. Seu laboratório estuda a longevidade feminina e o envelhecimento do cérebro. O que o torna resiliente contra o declínio cognitivo? Dr. Dubal também é investigador da Simons Collaboration em Plasticidade e o envelhecimento cerebral. Dena, muito obrigado por se juntar a nós hoje.
Dena Dubal (17:06): Prazer. Obrigado por me convidar.
Strogatz (17:08): Bem, estou muito animado com isso. Você sabe, eu penso em minha própria família sobre como algumas das mulheres eram afiadas nos anos 90, até. Recentemente, tive uma tia que faleceu pouco antes de completar 100 anos. Ela fumou a vida inteira. Mas ela era afiada. E eu não sei como ela conseguiu viver tanto tempo. Todos os homens se foram, todos os maridos morreram.
duplo (17:32): Sim, notei algo parecido na minha família de origem, quando eu era muito jovem, que é que as mulheres vivem mais que os homens. E a cada verão, meus pais me levavam de volta à Índia, seu país de origem. São imigrantes da Índia. E passávamos um tempo em uma vila muito pequena no oeste de Gujarat. E foi realmente notável que os idosos eram, eram na maioria mulheres. E eu tinha uma bisavó, que se chamava Rumba, que era apenas uma mulher notável, não educada, mas muito inteligente. E ela viveu quase até os 90 anos. E o marido dela, meu bisavô, apesar de robusto, alto, bonito e também muito inteligente, morreu aos 40 e poucos anos. E assim a expectativa de vida dela era quase o dobro da dele. E isso foi visto realmente por toda a minha família extensa, que as mulheres vivem mais do que os homens e eu sempre me perguntei por que isso acontecia.
Strogatz (18:41): Quero dizer, tenho certeza de que muitos de nossos ouvintes estão pensando a mesma coisa. É uma experiência bastante comum que as mulheres sobrevivam aos homens. Claro que não é universal. Existem exceções por todos os tipos de razões, mas, mas é apenas uma tendência geral incrível.
duplo (18:55): Então, em todas as sociedades que registram mortalidade em todo o mundo, as mulheres vivem mais que os homens. De Serra Leoa, onde a expectativa de vida é menor, ao Japão e Suécia, onde a expectativa de vida é muito maior. Mas aqui está uma informação realmente interessante: quando olhamos historicamente para vários países e sociedades, em tempos de mortalidade extrema, como fome e epidemias, as meninas viverão mais do que os meninos e as mulheres viverão mais do que os homens.
(19:34) E isso, isso realmente nos sugere que há uma base biológica para a longevidade feminina, porque mesmo quando há um estresse muito alto e igual no ambiente com mortalidade muito alta, as meninas estão sobrevivendo aos meninos e às mulheres estão sobrevivendo aos homens. Há alguns momentos muito, muito tristes e realmente notáveis que demonstram isso, incluindo a fome na Irlanda e muitos, muitos outros exemplos em nossa história mundial.
Strogatz (20:04): É realmente fascinante pensar que é de alguma forma tão intrínseco, que há algo – você sabe, você mencionou os aspectos culturais, mas parece que há algo puramente biológico também acontecendo. E eu me pergunto se poderíamos entrar nisso. Quero dizer, há algo acontecendo no próprio corpo que poderia explicar essas diferenças?
duplo (20:26): Pode haver, na verdade, eu diria, quatro razões principais. Se pensarmos sobre isso, biologicamente, por que pode haver diferenças de sexo e longevidade humana. Um tem a ver com cromossomos sexuais, nossa genética, nosso código genético e cada uma de nossas células em nossos corpos. E é que as fêmeas dos mamíferos e certamente as fêmeas dos mamíferos humanos têm dois cromossomos X em cada célula. Um deles é inativado durante o desenvolvimento, mas existem dois cromossomos X, e esse é o complemento de cromossomos sexuais de mulheres e meninas. Em contraste, meninos e homens têm um X e um Y.
(21:12) E aqui já no início, há uma diferença muito clara e marcante em nossa genética. E assim, com essa diferença, e XX nas fêmeas em comparação com XY nos machos, surge por razões biológicas, por diferenças sexuais na longevidade. Uma é que nos machos há a presença de um Y. E acredita-se, embora não demonstrado experimentalmente, que talvez haja efeitos tóxicos ou deletérios da presença de um cromossomo Y.
Strogatz (21:48): Uau, que ideia. Bem, por que as coisas vivas envelhecem? Por que não vivemos para sempre? O que causa o envelhecimento em primeiro lugar?
duplo (21:56): Essa é uma questão muito simples, mas filosófica. Eu diria que o envelhecimento é o que acontece com a passagem do tempo para a biologia das células. Há uma mudança nas funções biológicas que leva à disfunção e vulnerabilidade a doenças. Uma das principais causas é a instabilidade genética. Então, com o tempo, nosso código genético se torna mais instável. Algumas mutações ocorrerão. Partes de nossos genes meio que saltam – esses são chamados de transposons – e perturbam outras partes do nosso código genético. Existem mudanças que ocorrem – epigenéticas, ou seja, em cima de nossos genes – que, em última análise, mudam a maneira como nossas células se expressam. E isso se torna desregulado e mais disfuncional ao longo do tempo com o envelhecimento.
Strogatz (22:54): Tudo bem, bem, então há, a história de por que envelhecemos é muito multifacetada, aparentemente.
duplo (23:01): Sim, sim, e a perda do que chamamos de homeostase. Mas, na verdade, o que isso é, é a manutenção das proteínas. Como são viradas, como são modificadas, como são dobradas, o que é feito com as proteínas em nossas células. E a manutenção dessas proteínas diminui com o envelhecimento. E então há esse acúmulo essencialmente de sujeira, de desordem, que realmente atrapalha os processos celulares e também contribui para o envelhecimento. As mitocôndrias são as potências de nossas células e têm mais disfunção com o envelhecimento.
(23:40) Isso nos traz de volta a outra possível razão biológica para a longevidade feminina, me leva a algo chamado “maldição da mãe”. Então todas as mitocôndrias em todas as suas células, Steve, e todas as minhas, são herdadas de nossas mães. Assim, no processo de divisão celular e criação de um zigoto, as mães transmitem suas mitocôndrias, não os pais. E isso se torna muito importante porque as mitocôndrias só podem evoluir em um corpo feminino. Os machos nunca passarão suas mitocôndrias.
(24:24) E assim, no final das contas, o que isso prevê é que a função mitocondrial é mais evoluída para a fisiologia feminina, quando comparada à fisiologia masculina. E isso pode fazer a diferença com o envelhecimento, quando as coisas começam a dar errado. As células femininas podem ser mais aptas porque suas mitocôndrias são mais evoluídas para as células femininas em comparação com as células masculinas. Para os machos, isso seria a maldição de uma mãe.
Strogatz (24:50): E então uma bênção de mãe para as mulheres, talvez. Interessante. Isso é uma coisa interessante. Uau. Então isso me dá uma visão muito boa sobre o que está acontecendo. Portanto, viver mais, porém, é apenas um aspecto do que discutiremos aqui. Tem também a questão de viver melhor, né? Em termos de não – no caso das pessoas, não experimentar o declínio cognitivo que nós – ou reduzir isso, que todos associamos ao envelhecimento.
duplo (25:18): Sim. Então, vida útil é uma coisa, certo? Como, quanto tempo se vive? E agora a pessoa mais velha registrada na história viveu aproximadamente 122 anos. Mas então o tempo de saúde é realmente uma medida de quantos anos saudáveis de vida uma pessoa vive. Isso é o que realmente aspiramos, é realmente um bom período de saúde saudável, onde não sofremos de câncer, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, declínio cognitivo e muito mais que acontece com o envelhecimento.
(25:58) Assim, com um período de saúde muito bom, a pessoa vive uma vida saudável sem essas condições crônicas debilitantes até, digamos, 100 anos e depois morre pacificamente durante o sono de pneumonia, digamos. Mas isso é tempo de saúde. É realmente a vida vivida sem doenças. E, você sabe, a razão pela qual estamos tão interessados na expectativa de vida é que as coisas que nos ajudam a viver mais tendem a nos ajudar a viver melhor.
(26:32) Então, se pudermos entender as moléculas que trabalham juntas para conspirar para a longevidade, podemos colher essas moléculas para ajudar a combater doenças. E é por isso que estamos tão interessados em: “Uau, por que as mulheres vivem mais do que os homens?” Existe alguma biologia do envelhecimento que pode ser descoberta, aprendida e então colhida em direção a um melhor período de saúde em homens e mulheres?
Strogatz (27:02): Bem, vamos começar a entrar nisso, então. Quero dizer, suponho que nosso bom senso diria que tem que ser sobre hormônios sexuais. Que associamos testosterona com homens, estrogênio com mulheres. É o estrogênio que é o segredo aqui, que é de alguma forma protetor? Ou vamos, vamos começar com isso. É, esta é uma história de estrogênio?
duplo (27:24): Sim, é uma pergunta de ouro. Então, isso me leva à quarta razão biológica para diferenças sexuais na longevidade. Uma era, poderia ser a presença de um Y que aumenta a mortalidade? É um X extra nas mulheres que prolonga a vida útil? É a maldição de uma mãe de herança mitocondrial de mães apenas que funciona contra os machos? E quarto, e quanto aos hormônios sexuais? Será que a testosterona está diminuindo a expectativa de vida nos homens e o estrogênio está aumentando nas mulheres?
(27:58) Eu acho que esta é uma possibilidade muito importante e considerando as diferenças de sexo na biologia e na longevidade. E temos algumas pistas muito interessantes de experimentos humanos naturais e experimentos em animais.
(28:16) Há algum apoio de que a remoção da testosterona prolonga a vida. A dinastia coreana Chosun tinha uma população de eunucos coreanos, que foram castrados. Eram membros úteis e respeitados da dinastia e da corte imperial. E eles viveram uma vida muito longa, uma vida significativamente mais longa do que os homens do mesmo status socioeconômico que viveram na mesma época – em média, 15 anos a mais.
Strogatz (28:49): Isso é incrível.
duplo (28:51): Certo?
Strogatz (28:52): Uau!
duplo (28:52): Isso sugere que a diminuição da testosterona prolonga a vida. E nós vemos isso, na verdade. Houve estudos em animais em que as ovelhas são castradas e viverão mais tempo em comparação com aquelas que não são. E alguns estudos muito robustos em cães. Claro, nós castramos nossos cães e os machos castrados viverão mais do que os machos não castrados.
(29:16): Mas, Steve, eu tenho que te dizer que essa pergunta que você fez estava me queimando por muitos, muitos anos. Poderiam ser os hormônios que contribuem para a longevidade feminina? É estrogênio, ou poderia ser cromossomos sexuais que contribuem para a longevidade? E até esse ponto, fizemos um experimento muito legal para poder dissecar essas duas causas, e eu adoraria explicar se este for um bom momento.
Strogatz (29:42): É perfeito e, e eu gosto que você, você o descreve como legal porque eu li – lendo sobre isso para me preparar para nossa conversa. Eu pensei que isso era tão elegante e – você sabe, isso é como ciência primo. Este é o método científico, fazer essa pergunta complicada e encontrar uma maneira de obter uma boa aproximação de uma resposta para ela.
duplo (30:04): Foi uma experiência muito emocionante de se fazer. E não importava quais fossem os resultados, deveríamos seguir a ciência e a ciência nos diria algo sobre a causa das diferenças sexuais na longevidade.
(30:18) E para poder dissecar se a longevidade feminina foi impulsionada por hormônios ou por cromossomos sexuais, usamos um modelo animal muito elegante, como você disse, chamado modelo FCG, os “quatro genótipos principais” modelo. E nesses camundongos, há, há uma manipulação genética, há uma engenharia genética que ocorreu. E isso está no cromossomo Y, há isso SRY, ou um fator determinante do testículo, há um gene que causa a diferenciação masculina e a produção de testículos e testosterona.
(30:58) Então, neste modelo, SRY é retirado do cromossomo Y e adicionado a quaisquer outros autossomos, os cromossomos não sexuais. E o que isso permite é a herança desse determinante testicular, o SRY, a herança dele por homens que são XY ou por mulheres que são XX. Então, no final das contas, essa engenharia genética permite a criação de camundongos que têm quatro sexos: camundongos XX com ovários, que é o genótipo e fenótipo biológico feminino típico. XX camundongos que se desenvolveram como machos com testículos. E isso é novamente, porque eles herdaram o fator determinante testicular SRY e eles se diferenciaram como machos e eles não podem ser distinguidos de outros camundongos machos, exceto que eles são XX. Então eles têm testículos, eles têm comportamentos reprodutivos masculinos, eles ejaculam. Eles lutam em suas gaiolas. São ratos machos, exceto que são XX.
Strogatz (32:10): Hum. Então eu tenho. Eu quero ter certeza de que todos que estão ouvindo entenderam porque é tão incrível essa maneira de fazer as coisas que você pode fazer. Quero dizer, deixe-me colocar de forma grosseira - acho que está aproximadamente certo - fenotipicamente, por fora, eles parecem machos, mas por dentro, em termos de cromossomos, parecem fêmeas.
duplo (32:29): Isso mesmo. Isso mesmo. E então fazemos o mesmo nos machos, pois produzimos machos XY que não possuem o fator determinante do testículo e se desenvolveram por padrão como fêmeas – ou seja, são indistinguíveis de outras fêmeas de camundongo. Eles têm ovários, têm útero, têm ciclos, têm comportamentos reprodutivos femininos, são camundongos fêmeas, exceto que sua genética é XY. E então temos o macho típico, que é o macho XY que desenvolveu um fenótipo masculino.
(33:08) Então este modelo produz quatro genótipos sexuais com machos e fêmeas, XX e XY que se desenvolveram com ovários ou testículos. E isso nos permite realmente rastrear quais ratos viverão mais. São os camundongos que têm ovários independentemente de serem XX ou XY? Ou são os camundongos XX, que têm genética feminina, independente de crescer com ovários ou testículos?
Strogatz (33:37): Antes de revelar a resposta? Deixe-me fazer a pergunta de uma maneira diferente, porque quero que todos reflitam sobre essa pergunta em suas cabeças e adivinhem qual é a resposta. Então a questão é, você criou essa coisa que é um pouco difícil de entender, mas acho que conseguimos. Esses quatro sexos, um macho tradicional, uma fêmea tradicional, um macho geneticamente, mas não sei qual você chama de macho. Você liga - você liga, você se refere ao masculino como qualquer coisa que seja XY, certo?
duplo (34:07): Sim. Mas é, é uma questão de gosto e, e estilo.
Strogatz (34:11): Ok, mas então é um organismo que é XY mas tem ovários, sim. Ou você pode ter um organismo que é X. Não é um órgão. É um rato que tem XX, mas tem testículos.
duplo (34:24): É, é sudoku. É como se isso fosse sudoku científico.
Strogatz (34:30): Isso é ótimo.
duplo (34:30): Sim, na verdade não tínhamos uma hipótese específica, íamos seguir a ciência. E o que descobrimos muito claramente é que os camundongos com dois cromossomos X viveram mais do que aqueles que eram XY. Assim, os camundongos XX, independentemente de crescerem com ovários e terem muito estrogênio, ou independentemente de terem testículos e muita testosterona, foram os camundongos XX que viveram mais do que os XY. Portanto, este foi um experimento genético decisivo que nos mostrou realmente pela primeira vez que os cromossomos sexuais contribuem para a longevidade feminina.
(35:14) Agora, havia mais que o experimento nos ensinou também. Os camundongos que viveram mais tempo de todos os grupos, ou os camundongos que tinham ovários combinados com os cromossomos XX, viveram até o máximo de vida, sugerindo que os hormônios produzidos pelos ovários, os ovários e os hormônios também contribuem para a longevidade feminina. E que talvez a testosterona seja deletéria. Então a resposta foi que o principal efeito estatístico foi que os cromossomos sexuais contribuem para a longevidade feminina. No entanto, os hormônios tiveram um efeito lá também.
Strogatz (35:56): Então, dos quatro sexos que poderíamos escolher neste sudoku que você criou, a fêmea tradicional, se posso continuar me referindo a isso, parece ser a vencedora?
duplo (35:56): Em viver mais tempo. Sim.
Strogatz (36:12): E o pior? E quanto ao que vive o mais curto é o que eu acho?
duplo (36:16): O XY com testículos? Os camundongos XX, quer tenham crescido com ovários ou testículos, viveram mais do que os camundongos XY que cresceram com ovários ou testículos. Os camundongos XX viveram cerca de 15 a 20% mais do que os camundongos XY.
Strogatz (36:33): Essa é uma diferença enorme. Realmente, quero dizer, suponho que por qualquer medida estatística foi considerado significativo. Seus estatísticos devem ter dito, não é mesmo?
duplo (36:41): Com certeza. Muito, muito claramente significativo, um efeito de cromossomo sexual muito claro.
Strogatz (36:47): Bem, obrigado por essa nota muito inspiradora e atenciosa, Dena. Você sabe, esta foi realmente uma discussão excepcional. Muito obrigado por se juntar a nós hoje.
duplo (36:55): Prazer.
Locutor (36:58): Quer saber o que está acontecendo nas fronteiras da matemática, física, ciência da computação e biologia? Envolva-se com Revista Quanta, uma publicação editorialmente independente apoiada pela Simons Foundation. Nossa missão é iluminar a ciência básica e a pesquisa matemática por meio do jornalismo de serviço público. Visite-nos em quantamagazine.org.
Steve Strogatz (37: 22): A alegria do porquê é um podcast de Revista Quanta, uma publicação editorialmente independente apoiada pela Simons Foundation. As decisões de financiamento da Simons Foundation não têm influência na seleção de tópicos, convidados ou outras decisões editoriais neste podcast ou em Revista Quanta. A alegria do porquê é produzido por Susan Valot e Polly Stryker. Nossos editores são John Rennie e Thomas Lin, com apoio de Matt Carlstrom, Annie Melchor e Leila Sloman. Nossa música tema foi composta por Richie Johnson. Nosso logotipo é de Jackie King, e a arte dos episódios é de Michael Driver e Samuel Velasco. Sou seu anfitrião, Steve Strogatz. Se você tiver alguma dúvida ou comentário para nós, envie um e-mail para quanta@simonsfoundation.org. Obrigado por ouvir.
