Ce pot și nu pot face embrionii sintetici, acum și în viitor

Magdalena Zernicka-Goetz este profesor Bren de biologie și inginerie biologică la Institutul de Tehnologie din California și profesor de biologie și dezvoltare a celulelor stem la Universitatea din Cambridge.

În acest interviu, discutăm despre progresele recente ale tehnologiilor care ne permit să folosim celule stem pentru a crea structuri asemănătoare embrionilor cu un creier și chiar o inimă care bate într-o farfurie. Explorăm modul în care acești embrioni „sintetici” sunt construiți și limitele asemănării lor cu embrionii naturali crescuți din ouă fertilizate. Ea ne explică, de asemenea, cum ne pot ajuta să înțelegem de ce sarcinile eșuează, cum să construim organe de la zero și chiar cum să întinerim corpurile îmbătrânite. Dar mai întâi, ea dezvăluie ideea cheie care ne-a permis să creștem aceste modele de embrioni într-un vas mai mult decât oricând: că celulele care vor alcătui corpul nu pot face asta singure.

---

Ce este un embrion sintetic și pentru ce poate fi folosit?

VIITOR: Pentru început, poți explica ce este un embrion sintetic?

MAGDALENA ZERNICKA-GOETZ: De fapt, nu prea îmi place acest termen, sincer să fiu. Este confuz pentru că oamenii se vor întreba, din ce este făcut asta? 

Dar îl folosim pentru că este o scurtătură pentru a spune că am sintetizat o structură asemănătoare embrionului din blocuri de construcție. În laboratorul nostru, folosim trei tipuri de blocuri de construcție. Un singur bloc reflectă celula stem pentru fiecare tip de celulă care va construi corpul nostru adult. Se numește celula stem embrionară. Iar celelalte două blocuri de construcție sunt celule stem pentru așa-numitele structuri extraembrionare. Una dintre ele este celebră, este placenta. Acesta este cel care leagă bebelușul de corpul mamei prin care copilul va fi hrănit. A doua dintre aceste structuri extraembrionare este mai puțin faimoasă, dar se numește sacul vitelin. Acesta este un fel de sac în care va crește embrionul.

În linii mari, care sunt unele dintre lucrurile pe care am putea dori să le facem cu modelele de embrioni sintetici?

Deci, de exemplu, am arătat că aceste modele pot fi folosite pentru a înțelege funcția unor gene specifice care sunt critice pentru unele etape de dezvoltare. Știm, de exemplu, că există o genă care este importantă pentru dezvoltarea creierului și a ochilor. Dar nu știm exact cum funcționează din modele reale de embrioni de șoarece, deoarece nu putem urmări atât de precis întregul proces de la început până la sfârșit. Așa că acum poți folosi celule stem embrionare, în care poți elimina acea genă și poți afla mai multe despre stadiul de dezvoltare a acestei gene este importantă și pentru ce. De asemenea, puteți elimina aceste gene în momente diferite și puteți vedea consecințele. 

Nu va putea să crească și să se dezvolte așa cum o facem noi, dar ne poate oferi o perspectivă importantă asupra fragmentelor de viață care în acest moment sunt un mister total.

De asemenea, putem analiza rolul unui anumit mediu sau anumitor metaboliți. De exemplu, femeilor însărcinate li se recomandă să ia acid folic, deoarece ajută la dezvoltarea neuronală. Dar în ce etapă exact este important, ce face asta cu adevărat? 

Există vreo oportunitate de a înțelege mai bine de ce atât de multe sarcini se termină foarte devreme, având în vedere că aceste modele simulează aceleași etape timpurii de dezvoltare? 

Da, absolut. Este foarte important să ne dăm seama că majoritatea sarcinilor eșuează în momentul în care nici măcar nu știm că suntem însărcinate. Primele două săptămâni de dezvoltare sunt foarte fragile, deoarece există etape majore care trebuie atinse la momentul potrivit. 

În primul rând, trebuie să producem celule stem pentru aceste trei țesuturi pe care le-am menționat, două extraembrionare, unul embrionar. Trebuie să le creăm în modul corect și apoi acele țesuturi trebuie să interacționeze între ele. Dar contează și timpul. Nu poți prelungi sarcina la, să zicem, 15 luni. Acest lucru arată că anumite repere trebuie atinse în anumite momente de timp.

Numai un tip de celule stem construiește într-adevăr corpul, dar celelalte două sunt forțe directoare, un pic ca o mamă și un tată.

Deci, atunci când aceste etape de dezvoltare nu au loc corect, sau sunt întârziate sau apar prea devreme, embrionii sunt avortați. Sau când comunicarea dintre aceste trei tipuri de celule este cumva anormală, sau nu are loc deloc, din nou, embrionii devin avortați. De aceea atât de multe sarcini eșuează. Deci, acum, cu aceste modele, suntem capabili să ne uităm la modul în care putem proteja copilul în corpul mamei. Aceasta este speranța și aceasta este o motivație foarte importantă pentru mine. 

Aș dori să subliniez însă că acum vorbim despre modele de embrioni de șoarece sintetici. Dar, evident, acesta este un fel de prototip pentru construirea de modele tridimensionale de embrioni umani, dar chiar și atunci nu ar fi cu adevărat un embrion uman. Nu va putea să crească și să se dezvolte așa cum o facem noi, dar ne poate oferi o perspectivă importantă asupra fragmentelor de viață care în acest moment sunt un mister total.

Deci, unde suntem cu modelele de embrioni umani sintetici sau chiar cu cultivarea de embrioni umani in vitro?

Deci, modelele de embrioni umani nu sunt încă acolo. Nu există încă o întreagă structură asemănătoare embrionului construită din celule stem umane, din câte știu. Când am început să construim modele de embrioni de șoarece derivate din celule stem, mulți oameni au întrebat de ce nu o facem cu celule stem umane și sunt sigur că mulți dintre colegii mei încearcă să construiască un model similar folosind celule stem umane. Dar nu este banal. În primul rând, celulele stem umane și celulele stem de șoarece nu se dezvoltă în același mod. Au nevoie de condiții diferite pentru a fi menținute în cultură. Pentru a ne asigura cu adevărat că știm cum să o facem, modelul mouse-ului va fi un prototip. 

Cu toate acestea, mulți oameni, inclusiv pe noi, folosesc celule stem umane în cultură pentru a construi țesuturi tridimensionale sau fragmente de embrioni. Le folosim pentru a înțelege, de exemplu, cum se formează cavitatea amniotică (sacul închis care conține lichidul amniotic). Am putea să-i corectăm dezvoltarea atunci când merge prost?

Dar este doar un fragment al embrionului uman, un model aflat în stadiile incipiente ale implantării în peretele uterin. În acest moment, putem cultiva embrioni umani doar până la așa-numita zi 14, aceasta este limita pe unde nu putem trece. 

Crearea de structuri asemănătoare embrionilor în laborator

E fascinant. Deci, cum creezi embrionul sintetic de șoarece?

Modul în care construim aceste modele de embrioni sintetici în laboratorul nostru este oarecum unic. Am dezvoltat această abordare prin înțelegerea modului în care embrionul se construiește în viața naturală și folosim lecțiile de la embrion pentru a imita acest proces în laborator într-o cutie Petri. 

Deci folosim cele trei tipuri de celule stem. Încercăm să le punem împreună în proporțiile potrivite, să creăm mediul potrivit, astfel încât cele trei tipuri de celule și celulele care vor apărea din ele să fie fericiți și să dorească să comunice între ele. 

Acesta este ceea ce este esențial: să folosiți trei tipuri de celule – nu una singură – pentru că în mod normal dezvoltarea are loc prin interacțiuni între trei tipuri de celule. Numai un tip de celule stem construiește într-adevăr corpul, dar celelalte două sunt forțe directoare, un pic ca o mamă și un tată.

Nu am mai descris-o niciodată așa, dar ați putea să vă gândiți la asta pentru că aceste alte două tipuri de celule oferă instrucțiuni și informații de semnalizare, dar construiesc și un fel de cămin pentru embrionul care urmează să fie hrănit.

Să derulăm puțin înapoi. Acest domeniu a făcut multe progrese în ultimii ani. Îmi puteți spune care au fost reperele cu adevărat importante în ceea ce privește realizarea de progrese către construirea acestui model de embrion?

Trebuie să spun două fapte care sunt bine cunoscute. În primul rând, celulele stem embrionare pot fi menținute în cultură și se pot propaga în cultură pe termen nelimitat. Aceasta a fost descoperirea lui Martin Evans, care a primit Premiul Nobel pentru aceasta. Știam că dacă luați câteva dintre acele celule și le puneți împreună cu un embrion, ele ar putea contribui la țesuturile adulte.

Deci știam că celulele stem au acest potențial magic. Dar ceea ce nu știam și ceea ce a fost o descoperire cu aproximativ 10 ani în urmă, era dacă vom putea construi embrioni din acele celule exclusiv, fără embrionul gazdă. Nu a fost ca un lucru brusc, desigur, a fost pas cu pas. Dar modul în care am învățat cum să o facem a fost observând mai întâi cum o face embrionul.

Există o etapă de dezvoltare foarte timpurie, numită etapa de implantare a embrionului, despre care știm foarte puține, în special pentru oameni. Primele zile de dezvoltare înainte de această etapă sunt destul de bine rezolvate. Cele trei tipuri de celule despre care am vorbit apar în primele zile. 

[Aceste] modele nu sunt doar importante pentru noi pentru a înțelege embriogeneza, ci și pentru a înțelege geneza anumitor țesuturi care ne construiesc organele adulte. Încercăm să identificăm regulile de bază care trebuie îndeplinite.

După ce se formează aceste trei tipuri de celule, ele încep să vorbească între ele. Dar modul în care comunică nu era bine cunoscut, pentru că acesta este momentul în care embrionul invadează corpul mamei, în timpul procesului numit implantare. Nu am putut imita acest proces in vitro, așa că nu l-am putut observa. Deci, primul nostru pas a fost să dezvoltăm o modalitate de a cultiva embrioni reali, șoarece și oameni, prin această etapă în laborator.

De îndată ce am reușit să realizăm acest lucru, am putut să urmărim celulele, să le etichetăm și să le urmărim pentru a identifica momentul în care se înmulțesc și interacționează unele cu altele. Când am urmărit acele evenimente, ne-am dat seama că acum știam suficient pentru a putea imita aceste evenimente cu celule stem reprezentând cele trei țesuturi. 

A fost o călătorie, iar prima, cea mai importantă piatră de hotar a fost de a afla cum o face embrionul. În special, realizând că embrionul preia instrucțiuni de la cele două țesuturi extraembrionare. Până acum, am construit cinci modele adăugând diferite combinații de celule extraembrionare la cele embrionare. The primul model a fost publicat în 2014, iar ultimul model a fost doar publicat.

Povestește-mi despre următorul pas. Ce s-a realizat cu acest nou model în ceea ce privește cât de mult progresează embrionii și ce puteți vedea în ei? Și cum arată ele în comparație cu un ovul fertilizat care se dezvoltă într-un embrion?

Ultimul model se dezvoltă acum până în momentul în care se formează capul, inima și somitele (segmente de-a lungul axelor corpului). Acest lucru este incredibil, deoarece nu eram siguri dacă aceste structuri asemănătoare embrionilor ar fi suficient de bune pentru a atinge aceste repere. Toți progenitorii creierului sunt acolo, iar structura inimii bate și pompează sânge. 

Lecțiile de la embrionul timpuriu ne pot învăța și cum să întinerim țesuturile, deoarece țesuturile embrionare sunt țesuturi tinere.

Deci, cât de asemănătoare sunt cu embrionii naturali? Sunt foarte asemănătoare, dar nu identice. Acest lucru este foarte interesant, pentru că atunci puteți urmări dezvoltarea modelelor care sunt aproape identice și a celor care nu sunt, pentru a înțelege principiile de bază pe care trebuie să le îndeplinim pentru a face un anumit tip de țesut sau organ perfect.

De aceea, aceste modele nu sunt importante doar pentru noi să înțelegem embriogeneza, ci și să înțelegem geneza anumitor țesuturi care ne construiesc organele adulte. Încercăm să identificăm regulile de bază care trebuie îndeplinite pentru ca aceste evenimente să fie realizate corespunzător. Puteți începe să aflați ce se întâmplă și, din moment ce permiteți embrionului să se construiască singur, puteți determina mecanismele acelui proces și când acestea merg prost.

Unde ar putea duce embrionii sintetici

Spune-mi puțin mai multe despre ce vrei, personal, să faci cu aceste modele. Există anumite întrebări sau provocări pe care doriți să le abordați?

Interesele mele majore sunt duble. Numărul unu este să înțelegem cum este creată viața. Așadar, folosesc acest model pentru a încerca să înțeleg cu adevărat această fază misterioasă a vieții când celulele comunică între ele, pentru prima dată, pentru a construi ceva la fel de complex ca noi înșine. Dar acesta este și momentul în care majoritatea sarcinilor eșuează. Dacă putem înțelege acest lucru, am putea, în viitor, să contribuim la prevenirea acelor eșecuri. Aceasta este speranța noastră.

Este un pic ca cum să construiești o casă, nu? Nu te bazezi pe elementele de bază pentru a se rezolva.

Lecțiile de la embrionul timpuriu ne pot învăța și cum să întinerim țesuturile, deoarece țesuturile embrionare sunt țesuturi tinere. Deci, ne învață despre construirea organelor noastre și a țesuturilor. Sperăm că cunoștințele de la acestea studiile — pas cu pas — vor fi folosite pentru transplantul de organe sau repararea organelor în corpurile noastre adulte, atunci când eșuează.

Există obstacole existente, fie tehnice, fie în înțelegerea noastră științifică, care împiedică dezvoltarea și utilizarea acestor modele?

Da, există, în principal în jurul tehnologiei de creare a structurilor asemănătoare embrionilor. Când punem împreună aceste trei tipuri de celule stem, ne bazăm pe forțele dintre ele pentru a crea embrionul potrivit. Uneori merge bine, alteori nu merge bine. Vedem această variabilitate a structurilor. Deci, va trebui să dezvoltăm instrumente pentru a controla mai bine aceste evenimente. 

De exemplu, la această conferință la care particip în prezent, am petrecut timp discutând despre optogenetică cu un coleg. Folosind lumina, el poate stimula anumite răspunsuri ale celulei. Deci, putem folosi aceste abordări optogenetice pentru a ne ajuta să ghidăm procesul de auto-organizare? 

Pentru a ghida procesul în ce fel?

Pentru a proiecta evenimente specifice. De exemplu, când ne gândim la crearea de țesuturi și organe care le pot înlocui pe cele deteriorate, pentru a o face eficient, ar trebui să înțelegem cum le putem proiecta. Este un pic ca cum să construiești o casă, nu? Nu te bazezi pe elementele de bază pentru a se rezolva. Sau, dacă o clădire ar fi mai puțin decât perfectă, asta ar fi inacceptabil. Am dori să ghidăm procesul de construcție pentru a oferi controlul calității. 

Deci, nu suntem încă capabili să fim ingineri sau arhitecți. În schimb, încercăm să creăm un mediu pentru ca embrionul să se construiască singur și să înțeleagă acest proces și să-l urmărească, să-l ajute sau să-l perturbe. Dar nu suntem încă în procesul de inginerie tisulară. Ingineria tisulară este foarte, foarte importantă și va fi viitorul înlocuirilor de organe. Atâția pacienți așteaptă transplanturi de ficat sau alte organe care eșuează, iar acest lucru este cu adevărat tragic. Dacă putem crea și repara acele organe folosind cunoștințele care provin din studiile noastre, va fi absolut incredibil. Ceea ce facem noi și ceea ce fac mulți dintre colegii mei – așa-numita bioinginerie a țesuturilor – este locul în care va merge în viitor.

Postat pe 30 august 2022