Ultrasunetele focalizate biocompatibile furnizează medicamente împotriva cancerului la țintă

Republicat de Platon

Urmaritori: 0

Eliberarea controlată a încărcăturii folosind ultrasunete focalizate — **Eliberare controlată** Flaconul din stânga conține o soluție cu un pigment fluorescent legat într-un mecanofor. În flaconul din dreapta, pigmentul a fost eliberat din mecanofor prin expunerea la ultrasunete focalizate. (De la curte: Caltech)

Controlul de la distanță al reacțiilor chimice în medii biologice ar putea permite o gamă diversă de aplicații medicale. Abilitatea de a elibera medicamentele de chimioterapie pe țintă în organism, de exemplu, ar putea ajuta la ocolirea efectelor secundare dăunătoare asociate acestor compuși toxici. În acest scop, cercetătorii de la California Institute of Technology (Caltech) au creat un sistem complet nou de livrare a medicamentelor care utilizează ultrasunetele pentru a elibera compuși diagnostici sau terapeutici exact când și unde sunt necesari.

Platforma, dezvoltată în laboratoarele de Maxwell Robb și Mihail Shapiro, se bazează pe molecule sensibile la forță cunoscute sub numele de mecanofori care suferă modificări chimice atunci când sunt supuse forței fizice și eliberează molecule de marfă mai mici. Stimulul mecanic poate fi furnizat prin ultrasunete focalizate (FUS), care pătrunde adânc în țesuturile biologice și poate fi aplicat cu precizie submilimetrică. Totuși, studiile anterioare asupra acestei metode au necesitat intensități acustice ridicate care provoacă încălzire și ar putea deteriora țesutul din apropiere.

Pentru a permite utilizarea intensităților ultrasunetelor mai mici și mai sigure, cercetătorii s-au orientat către vezicule de gaz (GV), nanostructuri de proteine umplute cu aer care pot fi utilizate ca agenți de contrast cu ultrasunete. Ei au emis ipoteza că GV-urile ar putea funcționa ca traductoare acusto-mecanice pentru a concentra energia ultrasunetelor: atunci când sunt expuse la FUS, GV-urile suferă cavitație, energia rezultată activând mecanoforul.

„Aplicarea forței prin ultrasunete se bazează, de obicei, pe condiții foarte intense care declanșează implozia de mici bule de gaz dizolvate”, explică co-primul autor. Molly McFadden într-o declarație de presă. „Prăbușirea lor este sursa forței mecanice care activează mecanoforul. Veziculele au o sensibilitate crescută la ultrasunete. Folosindu-le, am descoperit că aceeași activare a mecanoforului poate fi realizată cu ultrasunete mult mai slabe.”

Raportând constatările lor în Proceedings al Academiei Nationale de Stiinte, cercetătorii demonstrează că această abordare poate declanșa de la distanță eliberarea de molecule de marfă din polimeri funcționalizați cu mecanofor folosind FUS biocompatibil.

Dezvoltarea livrării de medicamente

McFadden și colegii au identificat mai întâi parametrii de ultrasunete siguri pentru aplicații fiziologice. Experimentele cu FUS de 330 kHz au evidențiat o limită superioară biocompatibilă de 1.47 MPa de presiune negativă de vârf cu un ciclu de lucru de 4.5% (3000 de cicluri pe impuls), rezultând o intensitate acustică de 3.6 W/cm². Într-o fantomă de gel care imita țesuturile, acești parametri au condus la o creștere maximă a temperaturii de numai 3.6 °C.

Cercetătorii au investigat apoi dacă FUS ar putea activa polimeri care conțin mecanofori folosind acești parametri biocompatibili. Ei au studiat polimerul PMSEA care conține un mecanofor centrat pe lanț încărcat cu o moleculă mică fluorogenă. Expunerea unei soluții diluate a acestui polimer la FUS biocompatibil în prezența GV-urilor a dus la o creștere puternică a fluorescenței, indicând eliberarea cu succes a sarcinii utile - eliberare de aproximativ 15% după 10 minute de expunere FUS. Important, expunerea FUS fără GV nu a declanșat un răspuns fluorogenic, confirmând faptul că GV-urile joacă un rol esențial ca traductoare acusto-mecanice.

Apoi, cercetătorii au examinat dacă sistemul era potrivit pentru eliberarea de droguri declanșată mecanic. Ei au conjugat agentul de chimioterapie camptotecina la mecanofor, urmată de polimerizare pentru a crea PMSEA-CPT și au folosit FUS pentru a oferi eliberare controlată. După 10 minute de expunere la FUS biocompatibil plus GV, aproximativ 8% din camptotecină a fost eliberată. După cum sa constatat pentru molecula fluorogenă, nu a fost detectată nicio eliberare de medicament în absența GV-urilor.

Potrivit co-primului autor Yuxing Yao, aceasta este prima dată când s-a demonstrat că FUS controlează o reacție chimică specifică într-un cadru biologic. „Anterior, ultrasunetele au fost folosite pentru a perturba lucrurile sau pentru a muta lucrurile”, spune Yao. „Dar acum ne deschide această nouă cale folosind mecanochimia.”

Pentru a evalua potențialul viitor al platformei de chimioterapie țintită la pacienți, cercetătorii au investigat citotoxicitatea acesteia. in vitro asupra celulelor Raji asemănătoare limfoblastelor. Celulele incubate timp de două zile cu PMSEA-CPT expuse anterior la FUS și GV au prezentat o scădere semnificativă a viabilității. În schimb, nu a fost observată nicio citotoxicitate semnificativă în celulele incubate cu PMSEA-CPT care nu au fost expuse la FUS sau PMSEA-CPT expuse la FUS, dar fără GV.

Tehnologie implantabilă declanșată de lumină

Dispozitivul implantabil declanșat de lumină asigură livrarea programabilă a medicamentului

„Eliberarea declanșată mecanic a sarcinilor utile moleculare de la polimeri în medii apoase ilustrează puterea acestei abordări pentru bioimagini non-invazive și aplicații terapeutice ale mecanochimiei polimerilor”, scriu cercetătorii. „Mai larg, acest studiu demonstrează o abordare pentru obținerea controlului de la distanță al reacțiilor chimice specifice în condiții relevante din punct de vedere biomedical, cu precizia spațio-temporală și penetrarea tisulară oferite de FUS.”

În urma acestor teste inițiale în condiții de laborator controlate, cercetătorii intenționează acum să-și testeze platforma în organismele vii. „Lucrăm pentru a traduce această descoperire fundamentală în in vivo aplicații pentru livrarea de medicamente și alte tehnologii biomedicale”, spune Robb Lumea fizicii.