Una dintre cele mai vechi întrebări din biologie este modul în care o ființă vie care începe ca un glob embrionar de celule uniforme se transformă în timp într-un organism cu țesuturi diverse, fiecare cu propriul model și caracteristici unice. Răspunsul ar explica cum un leopard își obține petele, o zebră își obține dungile, copacii își obțin ramurile și multe alte mistere ale dezvoltării modelelor în biologie. De mai bine de jumătate de secol, explicația favorită a fost un model elegant bazată pe semnalizarea chimică propusă de matematicianul Alan Turing, care a avut multe succese.
Dar un număr tot mai mare de oameni de știință suspectează că teoria lui Turing este doar o parte a poveștii. „După părerea mea, am fost orbiți de cât de larg ar trebui să fie aplicat pur și simplu din cauza frumuseții sale”, a spus Amy Shyer, un biolog de dezvoltare la Universitatea Rockefeller. În opinia ei, forțele fizice de contracție și compresie care acționează asupra celulelor pe măsură ce cresc și se divid ar putea juca, de asemenea, un rol central.
Și acum are dovada asta. Într-o lucrare publicată în Celulă în mai, Shyer, co-autorul ei senior și coleg biolog de dezvoltare Alan Rodrigues iar colegii lor au arătat că forțele mecanice ar putea induce pielea embrionară de pui să creeze foliculi pentru pene în creștere. Așa cum tensiunea de suprafață poate trage apa în margele sferice pe o suprafață de sticlă, la fel și tensiunile fizice din interiorul unui embrion pot stabili modele care ghidează creșterea și activitatea genelor în țesuturile în curs de dezvoltare.
Pe măsură ce un organism crește și se dezvoltă, celulele din țesuturile sale trag și împing unele pe altele și pe schelele proteice de susținere (matricea extracelulară) de care sunt legate în mod complex. Unii cercetători au bănuit că aceste forțe, împreună cu schimbări în presiunea si rigiditatea celulelor, ar putea direcționa formarea de modele complicate. Până acum, însă, niciun studiu nu a reușit să distingă efectul acestor forțe fizice de tocana chimică în care fierb.
Scoaterea unui model
În laboratorul de morfogeneză de la Universitatea Rockefeller pe care îl conduc împreună, Shyer și Rodrigues au îndepărtat pielea unui embrion de pui și au dezintegrat țesutul pentru a desprinde celulele. Apoi au pus o picătură de soluție celulară într-un vas Petri și au lăsat-o să crească în cultură. Ei au văzut cum celulele pielii se auto-organizau într-un inel pe podeaua vasului - ca o versiune 2-D a globului de celule pe care embrionul devine în mod normal. Pulsând și contractându-se, celulele au tras de fibre de colagen din matricea extracelulară pe care le-au asamblat în jurul lor. Peste 48 de ore, fibrele s-au rotit treptat, s-au strâns împreună și apoi s-au împins unul pe altul, formând mănunchiuri de celule care aveau să devină foliculi de pene.
„Aceasta a fost o configurație experimentală atât de curată și simplă, în care puteai vedea un model frumos ieșind și îl controlai cantitativ”, a spus Brian Camley, un biofizician la Universitatea Johns Hopkins care nu a fost implicat în studiu.
Mai târziu, prin ajustarea ratei de contracție celulară și a altor variabile, cercetătorii au arătat că tensiunea fizică din masa embrionară a afectat direct modelul. „Cred că cea mai mare surpriză a fost modul în care celulele au interacționat cu matricea extracelulară în acest mod foarte dinamic, pentru a crea aceste modele”, a spus Rodrigues. „Ne-am dat seama că este un dans reciproc între cei doi.”
„Acest lucru sugerează că contractilitatea ar putea fi suficientă pentru a determina formarea modelului”, a spus Camley. „Este o piesă esențială cu adevărat nouă.”
Mecanica mai întâi, genele mai târziu?
Matematicianul D'Arcy Wentworth Thompson a propus că forțele fizice ar putea direcționa dezvoltarea până în 1917. În cartea sa Despre creștere și formă, Thompson a descris modul în care forțele de torsiune guvernează formarea cornului și a dinților, cum apar ouăle și alte structuri goale și chiar asemănările dintre meduze și picăturile de lichid.
Dar ideile lui Thompson au fost mai târziu eclipsate de explicația lui Turing, care a conectat mai ușor la înțelegerea emergentă a genelor. Într-o lucrare din 1952, „Baza chimică a morfogenezei”, publicată cu doi ani înainte de moartea sa, Turing a sugerat că modelele precum pete, dungi și chiar formele sculptate ale oaselor din schelet sunt rezultatul unui gradient învolburat de substanțe chimice numite morfogeni care au interacționat unul cu celălalt pe măsură ce au difuzat neuniform în celule. Acționând ca un model molecular, morfogenii ar activa programe genetice care au cauzat dezvoltarea degetelor, rândurilor de dinți sau a altor părți.
Teoria lui Turing a fost îndrăgită de biologi pentru simplitatea ei și a devenit curând un principiu de bază al biologiei dezvoltării. „Există încă o viziune moleculară și genetică puternică asupra majorității mecanismelor biologiei”, a spus Rodrigues.
Dar ceva lipsea din acea soluție. Dacă morfogenii chimici stimulează dezvoltarea, a spus Shyer, atunci oamenii de știință ar trebui să poată demonstra că unul îl precede pe celălalt - mai întâi vin substanțele chimice, apoi modelul.
Ea și Rodrigues nu au reușit niciodată să arate asta în laborator. În 2017, au luat felii mici de piele de embrion de pui și au urmărit îndeaproape cum țesutul s-a adunat în pregătire pentru a forma un folicul. Între timp, au urmărit activarea genelor implicate în formarea foliculilor. Ceea ce au descoperit a fost că expresia genelor s-a întâmplat cam în același timp în care celulele s-au grupat - dar nu înainte.
„În loc de „în primul rând expresia genelor, apoi mecanica mai târziu”, a fost un fel de mecanică care genera aceste forme”, a spus Shyer. Mai târziu, ei au arătat că chiar și eliminarea unora dintre substanțele chimice care reglează genele nu a perturbat procesul. „Asta a deschis o ușă pentru a spune: „Hei, s-ar putea să se întâmple altceva aici”, a spus ea.
Materia moale activă a biologiei
Shyer și Rodrigues speră că munca lor și investigațiile viitoare vor ajuta la elucidarea rolului fizicii și a interacțiunii sale cu substanțele chimice și genele în timpul dezvoltării.
„Ne dăm seama că toată expresia genelor moleculare, semnalizarea și producția de forțe în mișcarea celulelor sunt doar inextricabil cuplate una cu cealaltă”, a spus. Edwin Munro, un biolog molecular de la Universitatea din Chicago care nu a fost implicat în studiu.
Munro crede că rolul matricei extracelulare este mai important decât își dau seama oamenii de știință în prezent, deși recunoașterea rolului său mai central în dezvoltare se dezvoltă. Cercetări recente au legat forțele din matricea extracelulară de dezvoltarea ouălor de muște a fructelor, de exemplu.
Rodrigues a fost de acord. „Este ca și cum celulele și matricea extracelulară formează un material în sine”, a spus el. El descrie această cuplare a celulelor contractile și a matricei extracelulare drept „materie moale activă” și consideră că ea indică un nou mod de a gândi despre reglarea dezvoltării embrionare care are loc prin forțe extracelulare. În lucrările viitoare, el și Shyer speră să elucideze mai multe detalii despre forțele fizice în dezvoltare și să le îmbine cu viziunea moleculară.
„Obișnuiam să ne gândim că dacă studiem genomul cu din ce în ce mai multă profunzime și rigoare, toate acestea ar fi clare”, a spus Shyer, dar „răspunsurile la întrebările importante ar putea să nu fie la nivelul genomului”. Odată părea că deciziile de dezvoltare au fost luate prin interacțiunea genelor și a produselor lor în interiorul celulelor, dar adevărul emergent este că „luarea deciziilor poate avea loc în afara celulei, prin interacțiunile fizice ale celulelor între ele”.
