Cel mai amplu studiu genetic de până acum dezvăluie profiluri ADN care duc la cancer

Racii sunt ca fulgii de nea rău intenționați. Fiecare adăpostește un set unic de mutații în genele sale, transformându-le treptat în partea întunecată. În cele din urmă, fără a ține cont de vecinii lor, celulele mutante distrug țesuturile, organele și viața.

Dar setul lor de mutații genetice – o semnătură – poate fi, de asemenea, căderea lor. La fel ca amprentele digitale sau ADN-ul lăsat la locul crimei, putem folosi acele semnături pentru a vâna celulele canceroase, lăsând în cuie vinovații cu medicamente în timp ce lăsăm celulele nevinovate și sănătoase în pace.

Cheia este o bază de date care documentează aceste semnături. Amprentele sunt inutile dacă nu există nimic cu care să le potrivească. Descoperirea arborelui genealogic nu ar fi posibilă fără site-uri de genealogie cu sursă deschisă. În mod similar, pentru a urmări teroriștii biologici precum cancerul, avem nevoie de un întreg registru de vinovați de mutații genetice ca referință.

Tocmai am primit-o. Într-un studiu masiv acoperind peste 12,000 de tumori, o echipă din Marea Britanie a cartografiat modificările genetice care conduc celulele normale să se dezvolte în cancere. Un tezaur, setul de date a capturat „amprente” genetice unice ale unor tipuri comune de cancer, dar și mutații individuale rare care reflectă istoria unei persoane.

Studiul și catalogul rezultat este cel mai mare de acest gen. Comparând noul atlas de mutații cu studiile anterioare, echipa a găsit 58 de altele noi, care le-au dat indicii asupra potențialelor modificări genetice și a factorilor stilului de viață care conduc la cancer. Apoi au dezvoltat un algoritm pentru a potrivi semnăturile mutaționale din baza de date cu noi mostre de țesut, construind un întreg sistem de investigare a scenei crimei pentru screening-ul cancerului.

„Motivul pentru care este importantă identificarea semnăturilor mutaționale este că acestea sunt ca amprentele de la locul crimei – ajută la identificarea vinovaților de cancer.” a spus autorul principal al studiului, dr. Serena Nik-Zainal de la Universitatea din Cambridge. „Unele semnături mutaționale au implicații clinice sau de tratament – ​​pot evidenția anomalii care pot fi vizate cu anumite medicamente sau pot indica un potențial „călcâi Ahile” în cancerele individuale.”

Întoarcerea

Avem aproximativ 30 de miliarde de celule în corpul nostru. Odată cu vârsta, genomul fiecărei celule își schimbă încet literele ADN-ului.

„În acest moment, fiecare celulă din corpul meu acumulează mutații, așa că dacă trăiesc suficient, va fi inevitabil să ajungă să dezvolte o tumoare.” a spus Nik-Zainal. „Spunând acestea, să ne amintim că un om este format din 30 de miliarde de celule, toate acumulând mutații și doar una dintre ele va declanșa un cancer de-a lungul vieții mele. Acest lucru este uimitor.”

Deci, de ce unele celule normale se strica?

Știm de zeci de ani că modificările de copiere a ADN-ului pot activa genele oncogene sau pro-cancer, în timp ce opresc genele care protejează în mod normal împotriva acestui proces. De asemenea, celulele canceroase se divid mai des decât celulele normale. Aceste descoperiri au condus la tratamente puternice, inclusiv chimioterapie și imunoterapii.

Dar aceste perspective sunt relativ brute, cum ar fi pictarea peisajului genomic al cancerului cu o lovitură largă de perie; Puțină individualitate se infiltrează. Și în cazul cancerului, contează atât unicitatea gazdei, cât și tiparul mutațiilor genetice.

Introduceți semnături mutaționale.

Aici, accentul se pune pe schimbările în literele precise ale ADN-ului pe măsură ce o celulă devine canceroasă. Diferite tipuri de cancer au mutații distincte, în timp ce împărtășesc anumite caracteristici comune. Aceste semnături surprind atât obiceiurile gazdei, de exemplu, dacă fumează, cât și cancerul în sine, cum ar fi incapacitatea de a repara ADN-ul deteriorat.

Cu alte cuvinte, o semnătură mutațională surprinde un model specific de modificări și reparații ale literei ADN într-o amprentă digitală extrem de personalizată a cancerului unei persoane. Ca și în cazul amprentelor reale, există asemănări între diferite persoane și tipuri de cancer. Studiul a urmat o cale inteligentă: în primul rând, au vânat semnături comune în cancerele de la diferite organe și oameni. Ei au examinat apoi semnăturile dintre organe, ajungând în cele din urmă la 120 de semnături mutaționale cheie comune în toate tipurile de cancer ale studiului.

Procesul este ca și cum ați fotografia diferite fețe, dar în cele din urmă le amestecați pentru a găsi elemente comune în caracteristici, evidențiind în același timp diferențele.

Echipa a avut noroc cu un atu imens: the 100,000 genomilor proiect de Genomics England, care a secvențiat întregul genom de zeci de mii de oameni. „Are un număr mai mare de secvențe ale genomului întreg decât proiectele anterioare majore de secvențiere a cancerului puse împreună”, a spus dr. Dávid Szüts de la Centrul de Cercetare pentru Științe Naturale din Budapesta, care nu a fost implicat în studiu. „Deoarece mecanismul din spatele multor semnături este încă necunoscut, studiul... oferă, de asemenea, un teren fertil pentru investigații suplimentare.”

Un curcubeu de mutații

Toate împreună, echipa a verificat pentru modificări ale literei ADN simple sau duble în 12,222 de mostre de cancer. Setul de date rezultat a fost o fiară de ucis. Pentru a descoperi semnăturile mutaționale, au dezvoltat o metodă de calcul care analizează mutațiile comune de la altele mai rare. Ca o verificare a stării de spirit, echipa și-a validat constatările prin potrivirea datelor din două baze de date open-source, fiecare conținând aproximativ 3,000 de mostre de cancer.

[Ne-am uitat la] „mii și mii de mutații, iar asta ne oferă multă putere pentru a putea privi modelele din mostrele de pacienți”, a spus Nik-Zainal.

Pentru fiecare organ, echipa a găsit doar 5 până la 10 semnături comune, sugerând un fir comun în cancere care ar putea fi cooptat pentru un tratament mai bun. Potrivindu-se semnăturile organelor, ei au găsit 58 de amprente noi, care au fost comparate cu o încercare globală anterioară de a documentarea mutațiilor canceroase. Unele au fost comune în rândul pacienților; altele mai unice, dezvăluind caracterul „fulg de zăpadă” al cancerelor.

Cu munca de detectiv suplimentară, au vânat cauzele potențiale ale semnăturilor mutației. Unii vinovați erau deja bine cunoscuți: nip-tucks care compromit capacitatea ADN-ului de a se repara după o pauză.

Alții au dezvăluit daune mai enigmatice. O semnătură pentru tumorile cerebrale, de exemplu, a fost surprinzător de similară cu eșantioanele supuse cu lumină UV. Expunerea la platină a fost asociată cu mai multe tipuri de cancer, inclusiv cancerul de ovar, stomac și sân. O altă semnătură, numită SBS4 (da, nu au cele mai atractive nume) este foarte asociată cu consumul de tutun, dar cu o potrivire surprinzătoare cu cancerul de sân și de colon - potențial, o țintă pentru dezvoltarea medicamentelor pentru a ucide mai multe păsări dintr-o singură lovitură.

Similar culorilor, semnăturile mutaționale pot fi combinate într-un spectre - un curcubeu de profiluri de mutații diferite. Dacă asta sună complex, este pentru că cancerul este extrem de complex. Semnăturile diferite ne pot ajuta să deconstruim o rețetă genetică complexă, canceroasă, astfel încât să o putem înțelege și, la rândul său, să știm cum să o controlăm.

Ce urmează?

Amprentarea genomilor cancerului nu este tocmai atrăgătoare, dar baza de date ar putea propulsa următoarea generație de tratamente pentru cancer.

Cantitatea de informații este uluitoare – chiar și autorii au recunoscut că au aruncat mâinile în sus la analize ulterioare. În schimb, au dezvoltat și lansat un algoritm care potrivește noile date genetice despre cancer la setul de date. Denumit FitMS sau Signature Fit Multi-Step, software-ul adoptă aceeași abordare ca și studiul: mai întâi potrivi semnăturile la cele comune, apoi extinde domeniul de aplicare pentru a identifica semnături rare suplimentare.

Instrumentul este disponibil gratuit, astfel încât medicii să poată potrivi o nouă probă de țesut cu baza de date. Acest proces de „ajustare a semnăturii” poate, în teorie, să diagnosticheze și să adapteze tratamentul cancerului pacientului la setul lor particular de mutații.

„Acest studiu arată cât de puternice pot fi testele de secvențiere a întregului genom în a oferi indicii despre cum s-ar fi putut dezvolta cancerul, cum se va comporta și ce opțiuni de tratament ar funcționa cel mai bine.” a spus Michelle Mitchell de la Cancer Research UK.

Credit imagine: Zita / Shutterstock.com

• Coinsmart. Cel mai bun schimb de Bitcoin și Crypto din Europa.
• Platoblockchain. Web3 Metaverse Intelligence. Cunoștințe amplificate. ACCES LIBER.
• CryptoHawk. Radar Altcoin. Încercare gratuită.
• Sursa: https://singularityhub.com/2022/04/26/largest-genetic-study-to-date-unveils-dna-profiles-that-lead-to-cancer/