„Medicament viu” CAR T se confruntă cu unele dintre cele mai grave flageluri medicale ale umanității

„Medicament viu” CAR T se confruntă cu unele dintre cele mai grave flageluri medicale ale umanității

Marca temporală: 28 iulie 2023, ora 10:00
„Living Drug” CAR T se confruntă cu unele dintre cele mai grave flageluri medicale ale umanității PlatoBlockchain Data Intelligence. Căutare verticală. Ai.

Întrebați un cercetător de cancer care este tratamentul revoluționar al deceniului și vă vor spune CAR T ia coroana.

Terapia creează genetic celulele imune ale unei persoane, transformându-le în super soldați care vânează celulele sanguine canceroase. Cu o viteză uluitoare, terapiile multiple CAR T au fost aprobat de FDA pentru cancerele de sânge netratabile anterior. Până în prezent, peste 15,000 de pacienți au fost tratați cu terapie.

Pentru Dr. Carl June, un pionier al tehnologiei la Universitatea din Pennsylvania, nu facem decât să zgârie suprafața potențialului CAR T.

Într-o perspectivă articol publicat în Natură în această săptămână, June și colegii au trasat o cale de urmat.

La rădăcina sa, terapia CAR T atinge „instinctul ucigaș” natural al unui tip de celulă imunitară, numită celulă T, și o direcționează către o anumită țintă, de exemplu, celulele canceroase din sânge. Dar cu o reproiectare atentă, terapia CAR T poate fi modificată genetic pentru a aborda o gamă largă de cei mai importanți inamici medicali ai umanității: boală autoimună, astm și inimăboli ale ficatului și rinichilor cauzate de rigidizarea din ce în ce mai mare a mușchilor.

Și mai intrigant, CAR T poate ajuta la curățarea celulelor „zombie” senescente, care sunt legate de boli legate de vârstă sau combate HIV și alte boli infecțioase virale.

„Abia începem să realizăm întregul potențial al acestui medicament viu.” a spus autorii.

Ce este CAR T Din nou?

CAR T înseamnă „terapie T cu receptorul antigen himeric”. Îmi place să mă gândesc la el ca la un Mr. Potato Head cu părți plug-and-play.

„Cartoful” de bază este celula T imunitară, o familie de celule care în mod normal ne cercetează corpul pentru a căuta și distruge invadatorii precum cancerul sau infecțiile. Adăugați la acestea „piese” CAR: „cârlige” de proteine ​​modificate genetic care se pot prinde de o anumită proteină dintr-o celulă bolnavă.

CAR T a fost dezvoltat pentru prima dată pentru a lupta împotriva HIV - cu rezultate slabe - dar a devenit proeminent pentru eficacitatea sa în tratarea cancerelor de sânge. Iată cum se întâmplă de obicei: celulele T ale unui pacient sunt izolate dintr-o recoltă de sânge și îmbunătățite genetic cu constructe de proteine ​​CAR în laborator. După ce au fost infuzați înapoi în corp, super-soldații se sustrage de apărarea celulelor tumorale, cu o singură celulă proiectată ucigând sute, dacă nu mii de inamici cancerigeni.

CAR T este cu adevărat „un nou pilon al terapiei”, au spus autorii. Cu celulele T implicate în alte boli, terapia poate face mai mult?

O Luptă Solidă

Prima mișcare de extindere a CAR T dincolo de cancerele de sânge vizează cancerele solide - gândiți-vă la pancreas, la sân, la colon și altele. Din păcate, rezultatele au fost „în mare măsură dezamăgitoare” în mai multe studii clinice până acum, au spus autorii.

Dar din aceste eșecuri, am învățat tone. Spre deosebire de cancerele de sânge, tumorile solide construiesc o „fortăreață” biologică locală și pompează substanțe chimice care țin celulele T la distanță și le atenuează activitatea distructivă. O idee care să îi ajute să pătrundă este injectarea directă a celulelor CAR T în tumori. Altul este de a folosi CRISPR pentru echiparea celulelor CAR T cu un profil genetic – adăugarea sau ștergerea anumitor gene – care sustrage aceste apărări.

Din păcate, rămân alte bariere. Tumorile solide sunt adesea compuse dintr-un amalgam de celule, fiecare cu amprenta sa distinctă de proteine ​​de suprafață. Acest lucru face dificil pentru un singur design CAR T să vâneze toate celulele canceroase. Unele ținte proteice, numite antigene, punctează, de asemenea, exteriorul celulelor sănătoase, provocând daune colaterale.

Apoi există șansa de a provoca un uragan imunitar. Aici, celulele CAR T se extind rapid în interiorul corpului pentru a lupta împotriva țintei lor canceroase, dar, la rândul lor, conduc sistemul imunitar al organismului în modul de criză - o afecțiune numită „sindrom de eliberare de citokine”. Rezultatul final poate fi devastator, cu febră, o scădere rapidă a tensiunii arteriale și chiar insuficiență multi-organică.

Ca și în cazul oricărui alt medicament, doza este cheia. O modalitate potențială de a evita suprasolicitarea imunității este de a oferi celulelor T un impuls limitat în timp. În loc să adăugați CAR direct în codul genetic al unei celule, care le transformă permanent în super-soldați CAR T, o soluție de soluționare este utilizarea mARN-ul „translatorul” genelor. Rezultatul final este similar, cu celula potrivită pentru acțiune cu noile sale proteine ​​CAR. Dar, spre deosebire de inserțiile genetice, ARNm este temporar, ceea ce înseamnă că celulele CAR T își pot renunța la personajul de super-soldat și pot reveni la identitatea lor obișnuită de celule T - permițând, la rândul său, sistemului imunitar să se calmeze.

Un univers în expansiune

Cancerele solide sunt greu de spart, dar vestea bună este că apărarea lor nu există pentru alte boli. De exemplu, tulburările autoimune, diabetul, rigidizarea mușchilor inimii sau celulele zombie, în general, nu au o fortăreață de protecție, ceea ce înseamnă că este mai ușor pentru CAR T să pătrundă și să își păstreze activitatea ucigașă. Spre deosebire de cancerele - renumite pentru capacitatea lor de a muta - aceste boli au adesea un profil genetic constant, astfel încât CAR-urile își pot păstra eficacitatea.

Până acum, cea mai promițătoare utilizare a CAR T în afara cancerului este pentru bolile autoimune.

Înapoi în 2022, un mic studiu clinic la pacienții cu lupus eritematos sistemic (LES) - o tulburare autoimună care pune viața în pericol - a constatat că celulele CAR T s-au extins rapid în corpul lor și au ameliorat simptomele.

LES este cel mai frecvent tip de lupus. Aici, sistemul imunitar al organismului poartă război propriilor țesuturi. Principalul vinovat este un alt tip de celulă imunitară, numită celulă B, care produce în mod normal anticorpi pentru a lupta împotriva infecțiilor. În bolile autoimune, celulele B confundă prietenul cu inamic, etichetând țesuturile sănătoase - inimă, plămâni, rinichi - ca ținte pentru eliminare.

După terapia CAR T, niciuna dintre cele cinci persoane din studiu nu s-a mai bazat pe medicamentele imunosupresoare zilnice. În mod surprinzător, celulele lor B au revenit câteva luni mai târziu, dar fără simptome sau leziuni ale organelor lor.

In alt dovada de concept, o echipă a folosit CAR T pentru un pacient cu sindrom anti-sintetază, o boală autoimună care distruge plămânii și mușchii și provoacă artrită. Trei luni mai târziu, mușchii pacientului s-au îmbunătățit, împreună cu mai puțină inflamație a plămânilor.

Oamenii de știință sunt acum experimentează cu CAR T în modelele de șoarece de astm sever, cu celulele care protejează împotriva atacurilor severe care durează mult timp după tratamentul în sine. Alte eforturi sunt abordarea bolilor autoimune, cum ar fi artrita reumatoidă și scleroza multiplă, care afectează teaca protectoare din jurul nervilor.

Deși promițătoare, configurațiile CAR T actuale nu fac discriminări între celulele B sănătoase sau bolnave. Eforturile multiple optimizează „cârligele” CAR pentru a le viza în mod specific pe cele dăunătoare. Un studiu la șoareci pentru hemofilie - o tulburare de sângerare - a constatat că modelele mai noi lăsau celulele B sănătoase în pace. Studiile clinice pentru testarea designului sunt în curs.

Vestul sălbatic

Iată unde CAR T devine cu adevărat experimental.

Luați fibroza cardiacă - rigidizarea mușchilor inimii - care poate apărea după leziuni sau boli cronice sau în timpul îmbătrânirii și, în cele din urmă, duce la insuficiență cardiacă. Există puține opțiuni de tratament.

Într-o dovadă de concept, un studiu Anul trecut, a constatat că reprogramarea directă a celulelor T în interiorul corpului șoarecilor folosind ARNm a inversat țesutul cicatricial din inimile lor după o singură injecție. Fibroza nu se întâmplă doar inimii. Ficatul, rinichii, plămânii și mușchii suferă, de asemenea, de rigidizări similare, făcându-le ținte ideale pentru terapia CAR T.

„Cu o lipsă de terapii care vizează în mod direct fibroza, celulele CAR T pot oferi o modalitate puternică și selectivă de a trata astfel de boli”, au spus autorii.

Dar poate cea mai îndrăzneață utilizare a terapiei CAR T este distrugerea celulelor „zombie” senescente. Deși vii, aceste celule nu își îndeplinesc sarcinile normale, ci pompând în schimb un grup de molecule toxice în mediul înconjurător. Tone de dovadă spectacole că îndepărtarea acestor celule cu substanțe chimice sau inginerie genetică crește durata de sănătate, dar cu eficacitate diferită.

Iată unde poate ajuta CAR T. Celulele senescente au antigene specifice, ceea ce le face ținte perfecte pentru terapie. Un studiu care au tratat șoarecii cu cancer pulmonar și boli hepatice au descoperit că îndepărtarea celulelor zombie prelungește viața.

Concluzie? Celulele CAR T se extind rapid dincolo de oncologie. Obstacolele rămân: terapia este foarte costisitoare și potențial periculoasă pentru declanșarea furtunilor imunitare. Încă nu știm dacă celulele pot deteriora – sau întineri – țesuturile sănătoase în timp ce navighează în organism.

Dar pentru autori, intrăm în următorul capitol al unui tratament transformator. „Aplicațiile teoretice sunt vaste, iar platforma este puternică... abia începem să realizăm întregul potențial al acestui medicament viu.”

Credit imagine:  labden / Shutterstock.com

Timestamp-ul:

Mai mult de la Singularity Hub