Platforma de nanotehnologie sensibilizează celulele canceroase la imunoterapie

Imunoterapia – valorificarea propriului sistem imunitar al organismului pentru a lupta împotriva cancerului – are potențialul de a revoluționa îngrijirea cancerului. Dar, în timp ce cancerele de sânge, cum ar fi leucemia și limfomul, răspund bine la imunoterapia cancerului, tumorile solide prezintă un răspuns limitat.

Un posibil motiv pentru această disparitate este expresia variată a proteinelor de suprafață în diferite tipuri de cancer. De exemplu, proteina legată de membrană SLAMF7 – care activează sistemul imunitar și determină fagocitoza (ingerația) celulelor canceroase de către celulele imune – este exprimată de celulele canceroase din sânge, dar nu de tumorile solide.

Cu scopul de a face celulele tumorale solide mai receptive la imunoterapie, cercetătorii de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center au dezvoltat o platformă de nanotehnologie care declanșează expresia SLAMF7. Descris în Natură Nanotehnologia, platforma se bazează pe nanoparticule bispecifice care transformă tumorile (BiTNs) care cuprind un miez polimeric conjugat cu liganzi care vizează tumora și SLAMF7.

„Cu această nouă platformă, avem acum o strategie de a converti o tumoră solidă, cel puțin din punct de vedere imunologic, pentru a se asemăna cu o tumoră hematologică, care are adesea o rată de răspuns mult mai mare la tratamentele de imunoterapie”, spune Wen Jiang, care a condus studiul împreună cu Betty Kim. „Dacă suntem capabili să traducem și să validăm această abordare în clinică, ne poate permite să ne apropiem de nivelul maxim de activitate al medicamentelor de imunoterapie cu cancere care în mod tradițional nu au răspuns bine.”

In vitro și in vivo evaluare

Cercetătorii au investigat mai întâi platforma in vitro, folosind celule canceroase de sân HER2-pozitive. Ei au creat BiTN-uri specifice celulei pentru această aplicație prin conjugarea nanoparticulelor cu anticorpi anti-HER2 pentru a se lega de celulele tumorale și SLAMF7 pentru a activa un răspuns imun. Nanoconjugatul rezultat – BiTN_HER – au vizat selectiv celulele canceroase de sân HER2-pozitive și le-au etichetat cu SLAMF7.

Echipa a confirmat că BiTN_HER-celulele canceroase marcate au provocat un nivel mai ridicat de fagocitoză comparativ cu nanoparticulele neconjugate. BiTN_HER de asemenea, a sensibilizat celulele cancerului de sân la tratamentul cu un anticorp anti-CD47, care blochează semnalul „nu mă mânca” de la celulele tumorale, crescând și mai mult activitatea fagocitară.

Apoi, echipa a evaluat BiTN_HER la șoareci cu tumori de cancer de sân fie ale celulelor TUBO, care exprimă versiunea de rozătoare a HER2, fie ale celulelor 4T1 cărora le lipsește acest receptor. Tratament cu BiTN_HER plus anti-CD47 a redus semnificativ sarcina tumorală și a prelungit supraviețuirea șoarecilor cu tumori TUBO; efectul antitumoral nu a fost observat la tumorile 4T1.

Cercetătorii observă că tratamentul combinat a dus la o inhibare semnificativă a tumorii în comparație cu BiTN-uri sau anti-CD47 singur. Un studiu de toxicitate pe termen lung nu a găsit nicio diferență semnificativă în numărul de sânge între șoarecii netrați și tratați.

Pentru a demonstra versatilitatea platformei BiTN, cercetătorii au personalizat nanoparticulele pentru a viza un alt receptor tumoral - receptorul de folat exprimat de cancerul de sân triplu negativ. Ei au creat BiTN_Fo prin înlocuirea anticorpului anti-HER2 cu folat. BiTN_Fo a vizat și a transformat celulele canceroase în celule care exprimă SLAMF7. După cum era de așteptat, incubarea celulelor 4T1 cu BiTN_Fo iar anti-CD47 a condus la o fagocitoză mai mare decât cea observată pentru celulele TUBO.

„Deoarece acestea sunt construcții proiectate, aceasta poate fi folosită ca o abordare plug-and-play pentru a încorpora diferiți agenți de direcționare a tumorilor sau molecule imune pe suprafața nanoparticulei”, spune Kim într-o declarație de presă.

Cercetătorii au testat și BiTN_Fo într-un model spontan de șoarece cu metastază 4T1, tratând tumorile primare cu BiTN_Fo și anti-CD47 înainte de rezecția chirurgicală. Această combinație a inhibat recidiva locală a bolii, dar nu a redus metastazele la distanță și nu a prelungit supraviețuirea globală. Cu toate acestea, adăugarea anti-PD1 la tratament a condus la inhibarea prelungită a metastazelor, doi din șapte șoareci prezentând supraviețuire pe termen lung fără tumori.

În cele din urmă, pentru a spori și mai mult relevanța translațională a acestui model, echipa a investigat un regim de tratament postoperator. Aici, tumorile la șoareci au fost rezecate în ziua 12 fără nici un pre-tratament, iar apoi din ziua 15, animalele au fost tratate cu combinația triplă de BiTN._Fo, anti-CD47 și anti-PD1. Acest tratament postoperator a inhibat metastazele și supraviețuirea prelungită – indicând faptul că, chiar și fără tratament intratumoral, BiTN-urile pot ajuta la eliminarea celulelor tumorale reziduale și la reducerea bolii sistemice.

În continuare, cercetătorii se concentrează pe traducerea acestei noi tehnologii în clinică. „Pentru a face traducerea clinică mai ușoară, explorăm o strategie bazată pe proteine ​​în care vom dezvolta o proteină bispecifică care poate acționa în mod similar cu BiTN”, spune Jiang. Lumea fizicii. „Acest lucru va necesita ceva inginerie de proteine/anticorpi, dar va fi probabil mai ușor de îndeplinit aprobările de reglementare.”