Stimularea profundă a creierului (DBS), în care electrozii implantați în creier furnizează impulsuri electrice către ținte specifice, este un tratament clinic eficient pentru mai multe afecțiuni neurologice. DBS este utilizat în prezent pentru tratarea tulburărilor de mișcare, cum ar fi boala Parkinson, tremor esențial și distonie, precum și afecțiuni precum epilepsia și tulburarea obsesiv-compulsivă. Tratamentul, totuși, necesită o intervenție chirurgicală pe creier pentru a introduce electrozii de stimulare, cu potențialul de a provoca numeroase efecte secundare.
Pentru a elimina necesitatea unei intervenții chirurgicale invazive, cercetătorii de la Universitatea de Știință și Tehnologie Pohang (POSTECH) în Coreea dezvoltă o strategie de stimulare neuronală neinvazivă bazată pe nanoparticule piezoelectrice. Nanoparticulele îndeplinesc două funcții – deschiderea tranzitorie a barierei hemato-encefalice (BBB) și stimularea eliberării de dopamină – ambele controlate de ultrasunete focalizate aplicate extern.
Nanoparticulele piezoelectrice sunt de interes ca stimulatoare neuronale deoarece, ca răspuns la stimuli externi – cum ar fi ultrasunetele, de exemplu – se deformează și produc curent continuu. Cercetătorii propun că acest curent ar putea fi apoi folosit pentru a stimula neuronii dopaminergici să elibereze neurotransmițători.
O provocare cheie este livrarea nanoparticulelor către creier, în special, cum să le treci peste BBB. Pentru a realiza acest lucru, cercetătorii au apelat la oxidul nitric (NO), o moleculă foarte reactivă care prezintă potențialul de perturbare a BBB. Ei au proiectat un sistem multifuncțional, descris în Natura Inginerie biomedicala, cuprinzând o nanoparticulă de titanat de bariu acoperită cu BNN6 care eliberează NO și polidopamină (pDA). Ca răspuns la ultrasunete, aceste nanoparticule ar trebui să genereze atât NO, cât și curent continuu.
Pentru a le testa abordarea, autorul principal Won Jong Kim iar colegii au investigat mai întâi capacitatea nanoparticulelor de a elibera NO. Ca răspuns la 5 s de ultrasunete focalizate de mare intensitate (HIFU), nanoparticulele au eliberat instantaneu NO. Ei au evaluat, de asemenea, comportamentul piezoelectric utilizând o configurație de patch-clamp. În timp ce solventul fără nanoparticule acoperite cu pDA nu a prezentat vârfuri de curent, în prezența nanoparticulelor, au fost observate vârfuri de curent distinctive cu intensități proporționale cu intensitatea ultrasunetelor.
Se presupune că DBS stimulează electric sistemul nervos prin deschiderea Ca2+ canalele neuronilor din apropiere și apoi accelerarea eliberării neurotransmițătorilor la sinapsă. Pentru a investiga dacă curentul generat de nanoparticule ar putea oferi o stimulare neuronală similară, echipa a monitorizat Ca2+ dinamica celulelor asemănătoare neuronilor. Ca intracelular2+ concentrația a crescut semnificativ în celulele care primesc atât nanoparticule, cât și ultrasunete, în timp ce ultrasunetele sau nanoparticulele singure nu au avut niciun efect.
Celulele tratate cu nanoparticule stimulate cu ultrasunete au generat, de asemenea, o concentrație extracelulară crescută de dopamină, indicând Ca2+ eliberare de neurotransmițători mediată de influx. Din nou, nu s-a observat nicio schimbare semnificativă fie cu ultrasunete, fie numai cu nanoparticule. Testele folosind nanoparticule non-piezoelectrice au arătat modificări nesemnificative ale Ca2+ influxul și eliberarea de neurotransmițători, indicând faptul că aceste efecte apar în primul rând ca răspuns la stimularea piezoelectrică.
Cercetătorii au efectuat apoi o serie de in vivo studii. Pentru a investiga deschiderea BBB mediată de NO, au injectat intravenos șoareci cu nanoparticule piezoelectrice cu eliberare de NO și apoi au aplicat HIFU la locurile țintite ale creierului sub ghidare cu ultrasunete.
La două ore după injectare, microscopia electronică cu transmisie a evidențiat cantități semnificativ mai mari de nanoparticule acumulate în creierul animalelor în comparație cu grupurile de control, demonstrând că eliberarea de NO a perturbat temporar joncțiunile strânse din BBB. Cercetătorii au mai arătat că la 2 ore după aplicarea HIFU, BBB nu mai era permeabil, confirmând că întreruperea BBB mediată de NO este doar temporară.
În cele din urmă, echipa a evaluat efectele terapeutice ale nanoparticulelor folosind un model de șoarece al bolii Parkinson. Șoarecii au fost injectați cu nanoparticule urmate de multiple aplicații de HIFU la nucleul subtalamic (site-ul de direcționare DBS aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) pentru a restabili nivelurile de dopamină din creier.
DBS folosind nanoparticulele conduse de ultrasunete a îmbunătățit funcțiile comportamentale ale animalelor, inclusiv coordonarea motorie și activitatea locomotorie. Șoarecii au arătat o îmbunătățire treptată a funcției motorii cu stimularea zilnică HIFU timp de 10 zile, activitatea locomotorie aproape restabilită până în ziua 16. Echipa presupune că nanoparticulele piezoelectrice au indus eliberarea de neurotransmițători, care a atenuat semnificativ simptomele bolii Parkinson fără a provoca nicio toxicitate semnificativă. .
Stimularea personalizată a creierului ar putea trata depresia netratabilă
„Sperăm că nanoparticulele piezoelectrice care eliberează NO sensibile la ultrasunete pot fi dezvoltate în continuare în abordări terapeutice minim invazive pentru tratamentul bolilor neurodegenerative”, concluzionează ei.
Grupul utilizează acum studii fundamentale pentru a determina mecanismele de bază pentru deschiderea BBB mediată de NO. „Dezvoltăm, de asemenea, materiale de modulare NO de ultimă generație pentru a maximiza utilizarea clinică a acestora, minimizând în același timp efectele secundare nedorite”, explică primul autor. Taejeong Kim.
