O nouă terapie împotriva cancerului este o potrivire făcută în rai.
Pe de o parte este CRISPR, tehnologia de editare genetică care a luat cu asalt ingineria genetică. Celălalt este o terapie numită CAR-T, care transformă celulele imune normale în super soldați care vânează anumite tipuri de cancer.
Oamenii de știință au căutat de multă vreme să combine aceste două progrese mari într-o „zonă de pericol” pentru cancer - un avion de luptă celular care vânează celule canceroase precise și le taie respirația, tusea. (Top Gun, oricine?)
Ideea este relativ simplă: CAR-T folosește inginerie genetică pentru a dota celulele imune cu puteri avansate de urmărire care vizează un anumit tip de cancer. CRISPR este instrumentul care inserează acele gene de urmărire în celulele imune.
Dar practic, duo-ul este „cea mai complicată terapie vreodată”.
Modificările genetice sunt adaptate pentru a ataca propriul cancer al unei persoane, iar fiecare dintre tumorile lor este presărată cu un set specific de proteine. Acum, într-un studiu în Nature, o echipă cu sediul la Universitatea din California, Los Angeles a testat tratamentul la 16 persoane cu diferite tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân sau de colon. Cu ajutorul unui algoritm personalizat, oamenii de știință au conceput o brigadă de celule imune modificate genetic pentru a ținti și distruge tipul particular de cancer al fiecărei persoane. Aceste celule se pot ocupa de ținte de proteine personalizate, economisind în același timp țesuturile sănătoase.
În câteva săptămâni, echipa a descoperit că celulele imune editate au pătruns atât de mult în țesuturile canceroase încât celulele modificate au constituit 20 la sută din proba de cancer. Nu este un glonț de argint - această primă încercare este doar pentru a evalua siguranța. Dar arată că echipă CRISPR și CAR-T este fezabilă la pacienții cu cancer. Studiul este un prim pas spre o posibilă revizuire a tratamentelor actuale pentru cancer, făcându-le mai personale și mai eficiente și provocând mai puține efecte secundare.
„Este probabil cea mai complicată terapie încercată vreodată în clinică”, a spus autorul studiului, dr. Antoni Ribas de la Universitatea din California, Los Angeles. „Încercăm să facem o armată din celulele T ale unui pacient.”
Dilema cancerului
Celulele canceroase sunt extrem de inteligente.
Ca toate celulele, celulele canceroase sunt presărate cu o mantie de proteine în afara membranei lor. Unele proteine le camuflează ca celule sănătoase. Alții le dau deoparte. Un obiectiv principal în eradicarea celulelor canceroase este acela de a adăposti aceste „faze” unice de proteine canceroase, care nu sunt prezente în celulele sănătoase. Acest lucru face posibilă eliminarea cancerelor, lăsând în același timp celulele normale în pace.
De la chimioterapie la imunoterapie, ne-am străduit bine să țintăm tumorile. Nu există nicio îndoială că tratamentele au salvat vieți. Dar terapiile au un efect drastic asupra organismului, în mare parte pentru că nu pot discrimina cancerele de alte celule cu creștere rapidă, cum ar fi celulele stem.
„La pacienții pe care îi vedem în clinică cu cancer, la un moment dat, sistemul imunitar a cam pierdut bătălia și tumora a crescut”, a spus autorul studiului, dr. Stephanie Mandl, director științific la PACT Pharma din South San Francisco, California.
Deci ce facem? Introduceți celula T.
„Sistemul imunitar uman este potrivit în mod unic” pentru eradicarea cancerelor, scutând în același timp alte celule, a spus echipa. Celulele T, o parte a sistemului imunitar, sunt ucigașe deosebit de bune care pot vâna cancerele folosind o proteină „spyglass” numită receptorul celulelor T sau TCR. Gândiți-vă la TCR ca fiind cea mai bună cameră de supraveghere biologică: poate detecta doar o singură mutație ADN care marchează turnura canceroasă a unei celule.
Problema este că aceste celule imunitare sunt ușor depășite: cu peste 24,000 de mutații diferite în cancere, celulele T nu pot ține pasul cu toate. CAR-T este o modalitate de a le crește capacitatea de a recunoaște mutații specifice. Denumite „neoantigene”, aceste proteine semnalează celulele canceroase deoarece nu sunt prezente în cele normale. Traducere? Neoantigenele sunt ținte perfecte pentru CAR-T.
Începe vânătoarea
Echipa a început cu două probe de la fiecare pacient: unul din tumoră, iar celălalt din sânge. Sună ciudat, dar celulele sanguine au oferit o „tablă goală” de date genetice normale ca fundal pe care cercetătorii au putut urmări genele mutante dintr-o probă de cancer. Rezultatul a fost un amestec surprinzător de mutații, cu până la 500 la unii pacienți.
„Mutațiile sunt diferite în fiecare cancer”, a spus Ribas.
Cu datele în mână, echipa a folosit un algoritm pentru a proiecta mai multe ținte potențiale de terapie CAR-T - neoantigenele sau neoTCR. Fiecare a fost ales special pentru a declanșa un atac de celule T, construind în cele din urmă o echipă de CAR-T cu peste 175 de noi ținte de proteine celule canceroase.
Este totuși o afacere riscantă. CAR-T rescrie sistemul imunitar al organismului, care poate duce la efecte secundare severe. Echipa este bine conștientă: ei au testat mai întâi candidații neoTCR în celule T donatoare sănătoase în interiorul cutiilor Petri, pentru a se stabili în cele din urmă pe trei ținte de cancer per pacient. Cu alte cuvinte, fiecare pacient a avut celulele T proiectate pentru a viza trei locuri de cancer.
Introduceți CRISPR. Echipa a luat sânge de la fiecare pacient și a izolat celulele T. Apoi au tratat celulele cu CRISPR pentru a șterge două gene legate de imunitate și le-au introdus pe cele care codifică neoTCR. Este o momeală și un comutator biologic: noile CAR-T-uri sunt acum, teoretic, vânători de cancer dedicați, care nu vor dăuna celulelor normale.
În general, a fost un proces destul de rapid: echipa a crescut populația de celule super-soldați proiectate în doar 11 zile. După ce pacienții au luat medicamente pentru a-și limita numărul normal de celule imunitare, echipa a infuzat celulele de luptă împotriva cancerului proiectate în corpurile lor. Luând mai multe extrageri de sânge, echipa a găsit cantități mari de celule editate care circulă în sângele lor și se cuibăresc în jurul tumorilor lor individuale.
O cale solidă
Testul a fost în principal pentru a evalua siguranța. Dar pacienții păreau să beneficieze. La o lună după perfuzie, cancerul la cinci persoane s-a stabilizat – adică tumorile lor nu crescuseră – și doar două au experimentat efecte secundare imune în urma tratamentului.
„Acest studiu... este important, deoarece primul studiu uman în cancere solide care prezintă utilizarea celulelor T specifice pacientului, concepute de CRISPR, care sunt capabile să identifice antigeni specifici sau „steaguri” pe celulele tumorale ale pacientului, determinându-i să omoare. ei”, a spus dr. Astero Klampatsa de la Institutul de Cercetare a Cancerului din Londra, care nu a fost implicat în studiu.
Deși CAR-T a avut un succes fulminant în tratarea tumorilor de sânge, tehnologia a avut probleme când vine vorba de tumorile solide din majoritatea cancerelor, cum ar fi sânul, plămânul sau stomacul.
Studiul nu prezintă remediul final. Un pacient a avut o reacție imună cu febră și pierderea globulelor albe. Un altul a experimentat o inflamație temporară a creierului care a dus la probleme de mers și scris, dar și-a revenit rapid după tratament. Și, deși un nivel ridicat de celule T modificate s-a corelat cu unele, dar nu cu toate, cancere care au scăzut în dimensiune, modul în care terapia poate ajuta recuperarea pe termen lung este încă necunoscut.
Totuși, deocamdată, echipa este plină de speranță.
Privind în perspectivă la următoarea generație de CAR-T-uri CRISPRed, echipa se gândește la celule care prin metabolizare la viață pe măsură ce o tumoare crește în apropiere, alertând corpul asupra unui potențial cancer. O altă idee este de a proteja celulele îmbunătățite genetic împotriva războiului împotriva cancerului. Celulele tumorale pot trimite semnale care suprimă celulele imunitare - o barieră genetică ne-ar putea oferi avantajul, permițând celulelor modificate să dureze mai mult în timp ce patrulează organismul pentru semne de cancer.
Acestea sunt idei la care lucrează echipa. Dar, deocamdată, „ar fi interesant de văzut dacă această terapie va fi aplicată într-un studiu mai mare, în care eficacitatea, dar și protocoalele experimentale, pot fi testate în continuare”, a spus Klampatsa.
Credit imagine: Micrografie electronică cu scanare colorată a unei celule T. NIAD
