ИИ теперь может создавать белки, которые ведут себя как биологические «транзисторы»

Мы часто думаем о белках как о неизменных трехмерных скульптурах.

Это не совсем так. Многие белки являются трансформерами, которые скручивают и меняют свою форму в зависимости от биологических потребностей. Одна конфигурация может распространять вредные сигналы от инсульта или сердечного приступа. Другой может заблокировать возникающий молекулярный каскад и ограничить вред.

В каком-то смысле белки действуют как биологические транзисторы — переключатели в основе молекулярного «компьютера» организма, определяющие, как он реагирует на внешние и внутренние силы и обратную связь. Ученые уже давно изучают эти изменяющие форму белки, чтобы понять, как функционирует наш организм.

Но зачем полагаться только на природу? Можем ли мы создать биологические «транзисторы», неизвестные биологической вселенной, с нуля?

Введите ИИ. Несколько методов глубокого обучения уже могут точно предсказывать структуры белков.прорыв за полвека. Последующие исследования с использованием все более мощных алгоритмов выявили галлюцинации белковых структур, не связанных силами эволюции.

Тем не менее, у этих созданных ИИ структур есть недостаток: хотя они и очень сложны, большинство из них полностью статичны — по сути, это своего рода цифровая белковая скульптура, застывшая во времени.

Новое исследование in Наука в этом месяце сломал шаблон, добавив гибкость дизайнерским белкам. Новые структуры не являются акробатами без ограничений. Однако дизайнерские белки могут стабилизироваться в двух разных формах — представьте себе шарнир в открытой или закрытой конфигурации — в зависимости от внешнего биологического «замка». Каждое состояние аналогично «0» или «1» компьютера, которые впоследствии управляют выходом ячейки.

«Раньше мы могли создавать белки только с одной стабильной конфигурацией», — сказал автор исследования доктор Флориан Преториус из Вашингтонского университета. «Теперь мы, наконец, можем создавать движущиеся белки, что должно открыть необычайный спектр применений».

У ведущего автора, доктора Дэвида Бейкера, есть идеи: «От создания наноструктур, которые реагируют на химические вещества в окружающей среде, до применения в доставке лекарств, мы только начинаем использовать их потенциал».

Белковый брак, заключенный с помощью искусственного интеллекта

Немного биологии 101.

Белки строят и управляют нашим телом. Эти макромолекулы начинают свой путь с ДНК. Генетическая информация преобразуется в аминокислоты, строительные блоки белка — бусинки с картинками на нитке. Затем каждая струна складывается в замысловатые трехмерные фигуры, при этом одни части прилипают к другим. Некоторые конфигурации, называемые вторичными структурами, выглядят как Твиззлеры. Другие ткут листы, похожие на ковры. Эти формы в дальнейшем дополняют друг друга, образуя весьма сложную белковую архитектуру.

Понимая, как белки приобретают свою форму, мы потенциально можем создавать новые с нуля, расширяя биологическую вселенную и создавая новое оружие против вирусных инфекций и других заболеваний.

Еще в 2020 году AlphaFold компании DeepMind и RoseTTAFold лаборатории Дэвида Бейкера взорвали интернет структурной биологии, точно предсказав структуры белков на основе только их аминокислотных последовательностей.

С тех пор модели ИИ предсказали форму почти каждого белка, известного и неизвестного науке. Эти мощные инструменты уже меняют биологические исследования, помогая ученым быстро определить потенциальные цели для исследования. бороться с устойчивостью к антибиотикам, изучить «жилье» нашей ДНК, разрабатывать новые вакцины или даже пролить свет на болезни, поражающие мозг, такие как Болезнь Паркинсона.

Затем произошла бомба: генеративные модели искусственного интеллекта, такие как DALL-E и ChatGPT, открыли заманчивую перспективу. Вместо того, чтобы просто предсказывать структуру белка, почему бы и нет. пусть ИИ пофантазирует совершенно новый вместо этого белковые структуры? От белка, который связывает гормоны и регулирует уровень кальция, до искусственные ферменты которые катализируют биолюминесценцию, первые результаты вызвали энтузиазм, и потенциал белков, созданных с помощью ИИ, казался безграничным.

У руля этих открытий стоит лаборатория Бейкера. Вскоре после выпуска RoseTTAFold они разработали алгоритм для определения функциональных участков белка, где он взаимодействует с другими белками, лекарствами или антителами, что открыло ученым путь к выдумывать новые лекарства, о которых они еще не догадывались.

Однако не хватало одного: гибкости. Большое количество белков «сдвигают код» по форме, меняя свое биологическое послание. Результатом может быть буквально жизнь или смерть: например, белок Bax меняет свою форму в конформацию, которая вызывает гибель клеток. Бета-амилоид, белок, участвующий в болезни Альцгеймера, как известно, принимает другую форму, поскольку он повреждает клетки мозга.

ИИ, который галлюцинирует подобные триггерные белки, может приблизить нас к пониманию и повторению этих биологических загадок, что приведет к новым медицинским решениям.

Шарнир, леска и грузило

Спроектировать один белок на атомном уровне и надеяться, что он будет работать в живой клетке, сложно. Проектировать одну систему с двумя конфигурациями — это кошмар.

В качестве свободной аналогии подумайте о кристаллах льда в облаке, которые в конечном итоге превращаются в снежинки, каждая из которых отличается по структуре. Задача ИИ состоит в том, чтобы создавать белки, которые могут переключаться между двумя разными «снежинками», используя одни и те же аминокислоты «кристаллы льда», причем каждое состояние соответствует переключателю «включено» или «выключено». Кроме того, белок должен хорошо себя чувствовать внутри живых клеток.

Команда начала с нескольких правил. Во-первых, каждая структура должна выглядеть совершенно по-разному в двух состояниях — как профиль человека, стоящего или сидящего. Они могли бы проверить это, измерив расстояния между атомами, объяснили команда. Во-вторых, изменения должны произойти быстро. Это означает, что белок не может полностью развернуться, прежде чем снова примет другую форму, а это требует времени.

Кроме того, есть некоторые рекомендации по уходу за функциональным белком: он должен хорошо сочетаться с жидкостями организма в обоих состояниях. Наконец, он должен действовать как переключатель, меняя свою форму в зависимости от входов и выходов.

Команда ученых заявила, что «соблюдение всех этих свойств в одной белковой системе является сложной задачей».

Используя смесь AlphaFold, Rosetta ипротеинаMPNN, окончательный дизайн выглядит как шарнир. Он состоит из двух жестких частей, которые могут перемещаться друг относительно друга, при этом другая часть остается сложенной. В норме белок закрыт. Триггером является небольшой пептид (короткая цепочка аминокислот), который связывается с шарнирами и вызывает изменение их формы. Эти так называемые «эффекторные пептиды» были тщательно разработаны с учетом специфичности, снижающей вероятность их захвата нецелевых частей.

Команда впервые добавила светящиеся в темноте триггерные пептиды в несколько конструкций петель. Последующий анализ показал, что спусковой крючок легко схватился за шарнир. Конфигурация белка изменилась. В качестве проверки работоспособности форма была ранее предсказана с помощью анализа ИИ.

Дополнительные исследования с использованием кристаллизованных структур белковых конструкций с эффектором или без него дополнительно подтвердили результаты. Эти тесты также выследили принципы проектирования, которые заставляют шарнир работать, и параметры, которые переводят одно состояние в другое.

На вынос? Теперь ИИ может создавать белки с двумя разными состояниями — по сути, создавать биологические транзисторы для синтетической биологии. На данный момент система использует в своих исследованиях только специально разработанные эффекторные пептиды, что может ограничивать исследовательский и клинический потенциал. Но, по мнению команды, эта стратегия может также распространяться на природные пептиды, например те, которые связывают белки, участвующие в регулировании уровня сахара в крови, регулируют уровень воды в тканях или влияют на активность мозга.

«Подобно транзисторам в электронных схемах, мы можем соединить переключатели с внешними выходами и входами, чтобы создать сенсорные устройства и включить их в более крупные белковые системы», — заявила команда.

Автор исследования доктор Филип Люнг добавляет: «Это может произвести революцию в биотехнологии так же, как транзисторы изменили электронику».

Изображение предоставлено: Ян С. Хейдон / Институт дизайна белков Университета Вашингтона.

• SEO-контент и PR-распределение. Получите усиление сегодня.
• PlatoData.Network Вертикальный генеративный ИИ. Расширьте возможности себя. Доступ здесь.
• ПлатонАйСтрим. Интеллект Web3. Расширение знаний. Доступ здесь.
• ПлатонЭСГ. Автомобили / электромобили, Углерод, чистые технологии, Энергия, Окружающая среда, Солнечная, Управление отходами. Доступ здесь.
• ПлатонЗдоровье. Биотехнологии и клинические исследования. Доступ здесь.
• ЧартПрайм. Улучшите свою торговую игру с ChartPrime. Доступ здесь.
• Смещения блоков. Модернизация права собственности на экологические компенсации. Доступ здесь.
• Источник: https://singularityhub.com/2023/08/22/ai-can-now-design-proteins-that-behave-like-biological-transistors/