Во «втором мозге» кишечника появляются ключевые агенты здоровья | Журнал Кванта

С момента, когда вы проглатываете кусочек пищи, и до момента, когда она покидает ваше тело, кишечник усердно перерабатывает этот странный внешний материал. Приходится разбивать куски на мелкие кусочки. Он должен отличать полезные питательные вещества от токсинов и патогенов и усваивать только то, что полезно. И все это происходит при перемещении частично обработанной пищи в одном направлении через различные механизмы пищеварения — рот, пищевод, желудок, через кишечник и наружу.

«Пищеварение необходимо для выживания», — сказал Марисса Скавуццо, постдокторант в Университете Кейс Вестерн Резерв в Огайо. «Мы делаем это каждый день, но, если вдуматься, это звучит очень чуждо и чуждо».

Переваривание пищи требует координации работы десятков типов клеток и многих тканей — от мышечных клеток и иммунных клеток до кровеносных и лимфатических сосудов. Возглавляет эти усилия собственная сеть нервных клеток кишечника, известная как энтеральная нервная система, которая проходит через стенки кишечника от пищевода до прямой кишки. Эта сеть может функционировать почти независимо от мозга; действительно, его сложность принесла ему прозвище «второй мозг». И, как и мозг, он состоит из двух типов клеток нервной системы: нейронов и глии.

Глия, которую когда-то считали простым клеем, заполняющим пространство между нейронами, на протяжении большей части 20-го века в мозге практически игнорировалась. Очевидно, что нейроны были клетками, которые заставляли события происходить: посредством электрических и химических сигналов они материализуют наши мысли, чувства и действия. Но за последние несколько десятилетий глия утратила свою идентичность пассивных слуг. Нейробиологи все чаще обнаруживают что глия играет физиологические роли в мозге и нервной системе, которые когда-то казались предназначенными для нейронов.

Аналогичный глиальный расчет сейчас происходит в кишечнике. Ряд исследований указал на разнообразную активную роль кишечной глии в пищеварении, усвоении питательных веществ, кровотоке и иммунных реакциях. Другие раскрывают разнообразие глиальных клеток, существующих в кишечнике, и то, как каждый тип может тонко настраивать систему ранее неизвестными способами. Одно недавнее исследование, еще не рецензированное, выявило новую подгруппу глиальных клеток, которые чувствуют пищу, когда она движется по пищеварительному тракту, сигнализируя ткани кишечника о сокращении и перемещении ее по пути.

Кишечная глия «похоже, находится на стыке множества различных типов тканей и биологических процессов», — сказал он. Сейеде Фаранак Фаттахи, доцент кафедры клеточной молекулярной фармакологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Они «соединяют множество точек между различными физиологическими ролями».

Сейчас их связывают с конкретными желудочно-кишечными расстройствами и болевыми симптомами. По словам Скавуззо, понимание различных ролей, которые они играют в кишечнике, может иметь решающее значение для разработки методов лечения. «Надеюсь, это похоже на начало возрождения глиальных клеток в кишечнике».

Глия делает все

Учёным известно об кишечной глии уже более века, но до недавнего времени ни у кого не было инструментов для их изучения. Исследователи могли бы исследовать нейроны, фиксируя потенциалы действия, которые они запускают. Но по сравнению с нейронами глиальные клетки электрофизиологически «скучны», сказал он. Брайан Галбрансен, доцент кафедры нейробиологии Мичиганского государственного университета. За исключением нескольких сообщений, в которых указывалось на их роль в поддержании здоровья тканей кишечника, они оставались недостаточно изученными и недооцененными.

Ситуация изменилась за последнее десятилетие или около того. Новые инструменты, которые позволяют ученым манипулировать активностью генов в глии или визуализировать ее по-разному, «кардинально изменили наш взгляд на кишечную нервную систему», — говорится в сообщении. Кейт Шарки, профессор физиологии и фармакологии Университета Калгари. Например, визуализация кальция, метод, который Гулбрансен разработал, когда он был постдокторантом в лаборатории Шарки, позволил им анализировать глиальную активность, отслеживая уровни кальция внутри клеток.

Благодаря некоторым из этих новых технологий ученые теперь знают, что кишечная глия является одной из первых, кто реагирует на повреждения или воспаления в тканях кишечника. Они помогают поддерживать кишечный барьер и не допускать попадания токсинов. Они опосредуют сокращения кишечника, которые позволяют пище проходить через пищеварительный тракт. Глия регулирует стволовые клетки во внешнем слое кишечника и имеет решающее значение для регенерации тканей. Они взаимодействуют с микробиомом, нейронами и клетками иммунной системы, управляя и координируя их функции.

«Мы думаем, что они делают все», — сказал Гулбрансен. «Чем больше люди узнают о них, тем меньше удивляет то, что они исполняют такие разные роли».

Они также могут перемещаться между ролями. В лабораторных исследованиях было показано, что они меняют свою идентичность, переходя от одного типа глиальных клеток к другому — полезная способность в постоянно меняющейся среде кишечника. Они «настолько динамичны, наделены функциональной способностью делать множество разных вещей, находясь в этой невероятно изменчивой и сложной среде», — сказал Скавуззо.

Несмотря на то, что вокруг глии в кишечной нервной системе нарастает волнение, таким ученым, как Скавуццо, еще предстоит решить довольно простые вопросы — например, сколько типов кишечной глии вообще существует.

Сила, с которой нужно считаться

Скавуццо увлеклась пищеварением в детстве, когда стала свидетельницей проблем со здоровьем у своей матери из-за врожденного укороченного пищевода. Наблюдение за тем, как ее мать переживает желудочно-кишечные осложнения, побудило Скавуццо изучить кишечник во взрослом возрасте, чтобы найти методы лечения таких пациентов, как ее мама. «Я выросла, зная и понимая, что это важно», — сказала она. «Чем больше мы знаем, тем лучше мы можем вмешаться».

В 2019 году, когда Скавуццо начала свою постдокторскую исследовательскую работу в Case Western под руководством Пол Тезар, мировой эксперт в области глиальной биологии, она знала, что хочет разгадать разнообразие кишечной глии. Будучи единственным ученым в лаборатории Тесара, изучающим кишечник, а не мозг, она часто шутила со своими коллегами, что изучает более сложный орган.

В первый год ей пришлось изо всех сил пытаться составить карту отдельных клеток кишечника, что оказалось суровой исследовательской средой. Особенно тяжелым было самое начало тонкой кишки, двенадцатиперстной кишки, где она сосредоточила свои исследования. Кислая желчь и пищеварительные соки двенадцатиперстной кишки разложили РНК, генетический материал, который содержал ключ к разгадке идентичности клеток, что сделало его практически невозможным извлечение. Однако в течение следующих нескольких лет она разработала новые методы работы с этой деликатной системой.

Эти методы позволили ей получить «первое представление о разнообразии этих глиальных клеток» во всех тканях двенадцатиперстной кишки, сказала Скавуццо. В июне в статье, опубликованной на сервере препринтов biorxiv.org и еще не прошедшей рецензирование, она сообщила об открытии ее командой шесть подтипов глиальных клеток, включая ту, которую они назвали «концентраторами».

Клетки-концентраторы экспрессируют гены механосенсорного канала под названием PIEZO2 — мембранного белка, который может чувствовать силу и обычно обнаруживается в тканях, которые реагируют на физическое прикосновение. Другие исследователи недавно нашли PIEZO2 присутствует в некоторых нейронах кишечника; канал позволяет нейронам ощущать пищу в кишечнике и перемещать ее. Скавуццо предположил, что глиальные центральные клетки также могут чувствовать силу и приказывать другим клеткам кишечника сокращаться. Она нашла доказательства того, что эти центральные клетки существуют не только в двенадцатиперстной кишке, но также в подвздошной и толстой кишке, что позволяет предположить, что они, вероятно, регулируют моторику пищеварительного тракта.

Она удалила PIEZO2 из узловых клеток кишечной глии у мышей, что, по ее мнению, привело к тому, что клетки потеряли способность ощущать силу. Она была права: перистальтика кишечника замедлилась, а содержимое желудка накопилось. Но эффект был незначительным, что отражает тот факт, что другие клетки также играют роль в физическом перемещении частично переваренной пищи через кишечник, сказал Скавуццо.

Возможно, что каждый задействованный тип клеток может регулировать свой тип сокращения, предположила она, — «или это могут быть просто дополнительные механизмы, которые организмы развили, чтобы гарантировать, что мы сможем продолжать переваривать пищу, чтобы оставаться в живых». Вероятно, в пищеварении есть много защитных механизмов, поскольку это очень важный процесс, добавила она.

Эксперимент предоставил четкие доказательства того, что, помимо других клеток, «глиальные клетки также могут воспринимать физические силы» через этот механосенсорный канал, сказал он. Василис Пахнис, руководитель лаборатории развития нервной системы и гомеостаза в Институте Фрэнсиса Крика. Затем, почувствовав изменение силы, они могут изменить активность нейронных цепей, чтобы вызвать мышечные сокращения. «Это замечательная работа», — сказал он.

Концентрационные клетки — лишь один из многих подтипов глии, которые играют функциональные роли в кишечнике. К этим добавлены шесть новых подтипов Скавуццо. охарактеризовано в предыдущих исследованиях, вместе выявляют 14 известных подгрупп глии в двенадцатиперстной, подвздошной и толстой кишке. В ближайшие годы, вероятно, будут открыты новые виды, каждый из которых обладает новым потенциалом, позволяющим лучше объяснить, как работает пищеварение, и позволит исследователям разработать методы лечения различных желудочно-кишечных расстройств.

Боль в кишечнике

Желудочно-кишечные заболевания часто сопровождаются болями в дополнение к нарушениям пищеварения. Употребление неправильной или слишком большой порции правильной пищи может вызвать боль в животе. Эти кишечные ощущения вызываются кишечными нервными клетками, включая глию. Поскольку теперь известно, что глия контролирует активность иммунных клеток, предполагается, что они играют роль во многих желудочно-кишечных расстройствах и заболеваниях, что делает их хорошими потенциальными мишенями для лечения.

Несколько лет назад Пахнис и его группа обнаружили, что глия является одним из первых типов клеток, реагирующих на повреждение или воспаление в кишечнике мыши, и что вмешательство в глиальные клетки кишечника также может вызвать воспалительную реакцию. По словам Пахниса, в кишечнике глия выполняет функции, аналогичные функциям истинных иммунных клеток, и поэтому их дисфункция может привести к хроническим аутоиммунным заболеваниям и хроническим аутоиммунным заболеваниям. воспалительные заболевания кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона. «Глиальные клетки определенно играют роль в инициировании, патогенезе и прогрессировании различных заболеваний кишечника», — сказал он.

Глия, вероятно, участвует в этом процессе из-за своей центральной роли в обеспечении связи между микробиомом, иммунными клетками и другими клетками кишечника. Здоровая глия укрепляет эпителиальный барьер кишечника — слой клеток, который защищает от токсинов и патогенов и поглощает питательные вещества. Но у пациентов с болезнью Крона глиальные клетки не функционируют должным образом, что приводит к ослаблению барьера и неадекватному иммунному ответу.

«Различные подтипы глии могут функционировать по-разному или нарушать функции при широком спектре заболеваний и расстройств, при которых нарушается моторика», — сказал Скавуззо. Они также связаны с воспалением нервов, гиперчувствительностью органов и даже гибелью нейронов.

Например, Гулбрансен и его команда недавно обнаружили, что глия способствует боли в кишечнике секретируя молекулы, которые сенсибилизируют нейроны. По словам Гулбрансена, это, вероятно, адаптивная реакция, призванная привлечь внимание кишечника к повреждающим веществам и избавиться от них, что в качестве побочного эффекта вызывает боль.

Выводы, опубликованные сегодня в Наука Сигнализацияпредполагают, что воздействие на глию может помочь облегчить боль, вызванную воспалительными заболеваниями кишечника.

Сами глия также могут подвергаться стрессу из-за генетических проблем, воздействия метаболитов микробиома, неправильного питания или других факторов. Фаттахи заметил, что независимо от причины стресс кишечной глии влияет на всю ткань, а иногда даже повреждает соседние нейроны или рекрутирует иммунные клетки, вызывая дополнительное воспаление и боль.

По словам Шарки, эти новые исследования кишечной глии будут иметь большое значение для объяснения многих желудочно-кишечных расстройств, которые исследователи изо всех сил пытались понять и вылечить. «Мне очень интересно видеть, как эти клетки эволюционировали и с годами стали центральными фигурами в энтеральной нейробиологии».

Он добавил, что становится все более очевидным, что нейрон действует не один в кишечной системе. «У него есть прекрасные партнеры в глии, которые действительно позволяют ему делать свою работу наиболее эффективным и действенным способом».

Quanta проводит серию опросов, чтобы лучше обслуживать нашу аудиторию. Возьми наш опрос читателей по биологии и вы будете участвовать в бесплатном выигрыше Quanta товар.