Исследователи встречаются в Лондоне, чтобы обсудить процесс переноса FLASH-радиотерапии из области фундаментальных исследований в клинику.
FLASH-радиотерапия – доставка терапевтического излучения со сверхвысокой мощностью дозы – является предметом пристального внимания исследователей и врачей во всем мире. Этот метод предлагает возможность сохранить здоровые ткани, но при этом эффективно убивать раковые клетки, но остается много вопросов относительно того, как работает эффект FLASH, как оптимизировать доставку излучения и как — и нужно ли — внедрять FLASH-терапию в клинику.
Горячо по пятам ФРПТ 2022 конференции в Барселоне Институт физики провел в Лондоне однодневную встречу на тему: Сверхвысокая мощность дозы: Мгновенная трансформация лучевой терапии? Выступавшие на мероприятии стремились ответить на некоторые из вышеперечисленных вопросов и проинформировать аудиторию о последних исследованиях FLASH в Великобритании.
Что мы знаем?
Первыми спикерами дня были Бетани Ротвелл из Манчестерского университета и Мэт Лоу из Кристи, который представил концепцию FLASH и объяснил, что мы в настоящее время знаем и чего не знаем об этой технике. «Большой вопрос во FLASH — почему происходит щадящий эффект, каков механизм?» — сказал Ротвелл.
Глядя на множество доклинических исследований, проведенных на сегодняшний день, в которых первоначально использовались электронные пучки, затем перешли на протоны и фотоны, а недавно даже были включены ионы углерода и гелия, Ротвелл отметил, что эксперименты продемонстрировали различные уровни сохранения нормальных тканей с факторами, модифицирующими дозу, в диапазоне примерно между 1.1 и 1.8, и отсутствие модифицирующих опухоль эффектов. Исследования также предполагают, что для индукции FLASH необходимы высокие дозы, 10 Гр или выше, и что оксигенация играет важную роль.
Сосредоточив внимание на FLASH на основе протонов, Лоу рассмотрел некоторые практические аспекты клинического перевода. «У нас есть условия для FLASH, которым мы должны соответствовать, но также есть и клинические требования, которые необходимо выполнить», — пояснил он. Он описал некоторые последствия необходимости высоких мощностей доз и возможного достижения порога дозы.
Например, при остронаправленном сканировании используется деградер для изменения энергии протонного пучка; но результирующее рассеяние и необходимая коллимация могут повлиять на доставляемую мощность дозы. Лоу отметил, что в испытании FAST-01 — первом в мире клиническом испытании FLASH на людях — использовались протоны в режиме передачи (когда луч проходит через пациента, а не останавливается на пике Брэгга). «Мы отказались от некоторой конформности, чтобы поддерживать высокую мощность дозы», — пояснил он.
Лоу подчеркнул, что протоны являются многообещающим способом доставки FLASH, поскольку оборудование уже подходит для получения высокой мощности дозы. Но необходимо внимательно рассмотреть вопрос о том, являются ли актуальными текущие подходы к планированию и реализации. Должна ли лучевая терапия FLASH проводиться фракциями и сколько? Можем ли мы подавать лучи с разных направлений в каждой фракции? «Нам необходимо опираться на существующие клинические процедуры, чтобы не потерять существующие преимущества», — сказал он. «Предстоит много работы».
Исследования с электронами
Кристоффер Петерссон рассказал собравшимся об исследованиях, проводимых в Оксфордском университете. Он также описал некоторые проблемы, связанные с внедрением FLASH в клинику, включая определение конкретных параметров пучка, необходимых для индукции FLASH, и понимание лежащих в основе радиобиологических механизмов, и подчеркнул потребность в дополнительных доклинических данных.
Для достижения этой цели оксфордская команда использует специальный линейный ускоритель электронов на 6 МэВ, который может доставлять электронные пучки с мощностью дозы от нескольких Гр/мин до нескольких кГр/с, для проведения доклинических экспериментов FLASH. Петерссон описал несколько примеров исследований, проведенных с этой системой, включая облучение всей брюшной полости мышей, которые подтвердили FLASH-сохранение нормальной ткани кишечника. Изучение влияния различных параметров на результат лечения показало, что, хотя структура импульса, используемая для доставки FLASH, может оказывать влияние, наиболее важным параметром является средняя мощность дозы.
Заглядывая в будущее, Петерссон рассматривает другой подход. «Я думаю, что если FLASH окажет большое влияние на клинику, нам нужно перейти на мегавольтные фотонные лучи», — сказал он. Текущая установка команды позволяет использовать FLASH с мегавольтными фотонами, при этом мощности дозы FLASH достигаются на глубине от 0 до 15 мм. Он отметил, что новая установка триодной пушки обеспечит более высокую и гибкую производительность.
Мониторинг ответов
Среди других спикеров на встрече были Давид Фернандес-Анторан из Кембриджского университета, который описал инновационный в пробирке Система 3D-культуры для анализа краткосрочных и долгосрочных ответов на лечение FLASH. Эти трехмерные культуры, известные как эпителиоиды, могут быть созданы из различных клеток, включая раковые и нормальные эпителиальные ткани мыши и человека, и могут поддерживаться в течение нескольких лет. Фернандес-Анторан работает с командой из Манчестерского университета, чтобы проверить влияние протонного FLASH-излучения на образцы.
Анна Субиэль и Рассел Томас из Великобритании Национальная физическая лаборатория рассказал делегатам о недавней разработке НФЛ первого в мире портативного первичного эталонного калориметра для абсолютной дозиметрии протонных пучков. Калориметры выигрывают от того, что они не зависят от мощности дозы и линейны по отношению к дозе в диапазоне сверхвысоких мощностей дозы, что делает их идеально подходящими для измерения высоких доз кратковременной доставки, таких как FLASH. Действительно, как объяснил Субьель, первичный стандартный протонный калориметр NPL успешно использовался в протонном пучке FLASH в детской больнице Цинциннати до начала клинических испытаний FAST-01.
Элиза Конрадссон из Лундского университета в Швеции рассказал об использовании лучевой терапии FLASH для лечения домашних животных со спонтанным раком. «Мы хотели проверить FLASH в клинически значимой установке, поэтому мы начали сотрудничество для лечения ветеринарных пациентов», — объяснила она, отметив, что собак можно лечить с такими же свойствами излучения и размерами поля, как и у людей. Она указала на двойную пользу такого подхода: пациенты получают расширенную диагностику и лечение, а исследователи получают полезную клиническую информацию.
Команда Лунда использует модифицированный линейный ускоритель для доставки пучков электронов с энергией 10 МэВ при мощности дозы более 400 Гр/с. Konradsson описал испытание с повышением дозы у больных раком собак с использованием одной фракции FLASH, в результате которого был сделан вывод о том, что этот подход осуществим и безопасен, с ответом у большинства пациентов и максимальной переносимой дозой 35 Гр.
Konradsson также описал использование лучевой терапии с поверхностным наведением для управления движением во время лечения FLASH у собак. «Я действительно думаю, что ветеринарные пациенты могут помочь нам закрыть переводческий пробел», — сказала она аудитории.
В клинику?
День завершился дебатами о том, готов ли FLASH к работе в клинике. Первый оратор, Ран Маккей от Кристи, не думаю, что это. Он рассказал аудитории, что посетил FRPT 2022 в надежде понять механизмы, лежащие в основе FLASH, но на самом деле вернулся с «десяткой лучших» потенциальных вариантов, начиная от рекомбинации свободных радикалов и заканчивая повреждением ДНК, активными формами кислорода и эффектом местного кислорода. потребление. «Можете ли вы проводить лучевую терапию FLASH со всей этой неопределенностью в отношении механизмов FLASH?» он спросил.
Несмотря на то, что FLASH был назначен пациентам, включая лечение одного пациента с раком кожи и исследование костных метастазов FAST-01 proton FLASH, Маккей отметил, что «это довольно безопасные отправные точки».
Маккей утверждал, что в настоящее время неясно, как назначать курс эффективной лучевой терапии FLASH, и мы недостаточно понимаем мощность дозы, необходимую для индукции FLASH, или ключевые параметры, которые необходимо оптимизировать в плане лечения. Поскольку осталось так много вопросов, он спросил, готовы ли мы перейти к рецептам, основанным на FLASH для сохранения нормальных тканей. «Мы должны проявлять осторожность в том, как мы продвигаемся к более широкому применению лучевой терапии FLASH», — сказал он.
Другой проблемой является отсутствие соответствующих лечебных аппаратов, а также клинического устройства с маркировкой CE для проведения FLASH. «Мы можем поставлять только протонные машины одного производителя в рамках исключения для экспериментальных устройств, предоставленного в США», — сказал Маккей. Он также указал, что в настоящее время нет возможности проверить доставку FLASH. в естественных условиях. «На самом деле мы обеспечиваем высокую мощность дозы и надеемся вызвать FLASH», — пояснил он. «Но в FAST-01 нет ничего, что свидетельствовало бы о том, что мы доставили FLASH, мы надеемся, что FLASH вызывается, но у нас нет доказательств».
Фотоны, протоны или электроны: что принесет FLASH-радиотерапию в клинику?
Аргументация в пользу того, что FLASH готова для клиники, была Рики Шарма от Вариана и University College London, который ранее рассказал делегатам о Клинические испытания FAST-01 и FAST-02.
Шарма предположил, что, хотя мы можем не знать точных механизмов, лежащих в основе FLASH, может не быть необходимости полностью понимать это до раннего внедрения. Он сказал, что опасения относительно рисков для пациентов, участвующих в испытаниях, будут рассмотрены регулирующими органами, отметив, что клинические испытания уже получили одобрение регулирующих органов и что в эти исследования встроено долгосрочное наблюдение. Он отметил, что было опубликовано более 200 доклинических исследований, в том числе рецензируемые статьи в авторитетных журналах. Ни одно из этих исследований не показало, что FLASH может способствовать сохранению опухоли.
«Итак, FLASH готов к работе в клинике? Я бы сказал, что он уже в клинике», — заключил Шарма. «Готов ли он к одобрению CE или FDA? Нет, это не так. Но он готов к клиническим испытаниям, первые шаги уже сделаны».
И зрители согласились с Шармой, проголосовав поднятием рук, заключив, что FLASH действительно готов к клинике. Достойное завершение очень информативного дня.
