Одноразовая генная терапия CRISPR будет направлена ​​на предотвращение сердечных приступов

Через несколько месяцев смелое клиническое испытание может существенно снизить риск сердечного приступа у наиболее уязвимых людей. Если все пойдет хорошо, будет достаточно одного выстрела.

Это не обычный выстрел. Судебный процесс под руководством Верве Терапия, биотехнологическая компания, базирующаяся в Массачусетсе, будет одной из первых, кто будет тестировать редакторы генетической базы непосредственно внутри человеческого тела. Вариант инструмента редактирования генов CRISPR-Cas9, базовые редакторы взлетели до славы, когда впервые введен за их эффективность при замене отдельных генетических букв без разрыва тонких цепочек ДНК. Потому что это безопаснее, чем классическая версия CRISPRНовый инструмент породил надежду на то, что его можно будет использовать для лечения генетических заболеваний.

Генеральный директор Verve, доктор Секар Катиресан, принял это к сведению. Кардиолог из Гарвардского университета Катиресан задалась вопросом, может ли базовое редактирование помочь решить проблему одного из главных убийц нашего времени: сердечных приступов. Это казалось идеальным тестовым случаем. Мы знаем одну из основных причин сердечных приступов — высокий уровень холестерина, особенно версию, называемую LDL-C (холестерин липопротеинов низкой плотности). Мы также знаем несколько основных генов, которые контролируют его уровень. И, что наиболее важно, мы знаем о замене букв ДНК, которое теоретически может резко снизить уровень холестерина ЛПНП и, в свою очередь, снизить риск сердечных приступов.

Есть только одна проблема: мы не знаем, как поведут себя базовые редакторы внутри живого человеческого тела.

Холестериновый танец

ХС-ЛПНП похож на жирный кусочек жевательной резинки с небольшой примесью белка. Обычно он циркулирует в крови и, в конечном итоге, втягивается внутрь клеток в виде пузыревидных «кораблей» и съедается в наполненном кислотой отсеке (ага). , клеточная биология ужасно странная). Вуаля — в кровотоке меньше жировой грязи.

Чтобы это произошло, ХС-ЛПНП должен пристыковаться к клетке. Точка стыковки удачно названа LDLR с буквой «R» для рецептора. Как и эффективная отгрузочная станция, ячейка контролирует количество доступных доков в зависимости от уровня холестерина ЛПНП. Если холестерина недостаточно, клетка поручает «обработчику» PCSK9 уничтожить доки.

Но PCSK9 иногда может переусердствовать. Без достаточного количества доков ЛПНП не за что зацепиться и накапливается в кровотоке. В конце концов он прилипает к стенкам кровеносных сосудов и образует противную корку, сужая инфраструктуру кровоснабжения и увеличивая риск сердечного приступа или инсульта. Весь процесс набирает обороты при семейной гиперхолестеринемии (HeFH), когда изменения букв ДНК в PCSK9 усиливают его, что, в свою очередь, резко повышает уровень холестерина, часто до опасного для жизни уровня.

PCSK9 находится в центре внимания ученых уже несколько десятилетий. Популярным выбором являются статины, но они нацелены только на симптом — высокий уровень холестерина — без решения основной генетической проблемы. Несколько препаратов, таких как антитела, которые ингибируют его действие, были одобрены FDA в 2015 году. Еще один способ остановить экспрессию генов — малая интерферирующая РНК, которая поступила на рынок в 2021 году. частые инъекции— некоторые в кабинете врача — что делает их борьбой на всю жизнь. Они также не предназначены для большей части населения с риском сердечного приступа.

Вместо того, чтобы вкладывать всю жизнь, есть ли способ сделать один укол и вылечиться от сердечно-сосудистых заболеваний?

Успех примата

В 2021 году Катиресан сделал радикальный шаг: забудьте о переходных методах лечения — давайте нацелимся на источник.

Подключившись к редакторам базы CRISPR, его команда построила предыдущая работа на мышах и показали, что одна инъекция базового редактора, получившего название ABE8.8, может снизить уровни холестерина PCSK9 и ЛПНП у здоровых макак.

Терапия — это произведение искусства. Он содержит два легко и дешево синтезируемых компонента: мРНК, которая делает основной редактор внутри тела, и направляющую РНК (гРНК), которая направляет основной редактор в нужное место ДНК. Затем компоненты были заключены в липидные наночастицы — по сути, жировые пузыри — и введены в кровоток обезьян.

В отличие от классических методов лечения CRISPR, для которых обычно требуется вирус, липидные наночастицы гораздо безопаснее, поскольку они не несут риска интеграции в геном. Они также легко усваиваются печенью. Как основной источник метаболизма холестерина, печень является идеальным кандидатом для тестирования редактора генов и механизма доставки.

Всего за одну инфузию терапия имела 63-процентную частоту при редактировании гена PCSK9. После 10 неделей, уровни холестерола обезьян упали больше чем половиной. Это не просто всплеск, а устранение: через восемь месяцев у обезьян было всего 9 процентов от их прежнего уровня PCSKXNUMX и постоянно низкий уровень холестерина. Биопсия и анализы крови также показали, что у обезьян было мало побочных эффектов.

Редактор генов также был поразительно точным. На одном экране для нецелевого редактирования появился только один сайт ДНК. Однако сайт может быть специфичным для обезьян и никогда не отмечался как проблема в тестах с клетками печени человека.

Это захватывающий пример «огромного терапевтического потенциала редактирования базы CRISPR». — сказал Доктор Ева ван Рой из Института Хубрехта в Нидерландах, которая в то время не участвовала в исследовании. «Конечно, необходимо решить проблемы, связанные с нецелевыми мутациями, иммуногенностью и нацеливанием на органы. Тем не менее, с быстрым развитием систем на основе CRISPR кажется, что это всего лишь вопрос времени, когда преимущества точного редактирования генома перевесят недостатки перехода к клинической трансляции».

Смена парадигмы

Непосредственное редактирование генов внутри человеческого тела для предотвращения сердечных приступов может показаться крайностью. Но у команды есть причина придерживаться стратегии «все готово».

Основной тип клеток печени имеет относительно долгую жизнь. Это означает, что «однократное введение компонентов редактирования генов для постоянного подавления функции PCSK9 в печени может быть эффективным в течение десятилетий, улучшая качество жизни и снижая затраты на здравоохранение». — сказал ван Рой.

Verve — не единственная компания, наблюдающая за изменением парадигмы в отношении сердечных заболеваний. Другое исследование в то же время, под руководством доктора Джеральда Шванка из Цюрихского университета, применили аналогичный подход к редактированию базы CRISPR и через месяц обнаружили 26-процентное снижение уровней PCSK9, эффективность которого увеличилась после второй дозы. Еще одно исследование Нацеливание на PCSK9 пошло другим путем с помощью антисмысловых олигонуклеотидов (ASO), цепочки букв ДНК, которые блокируют ген. Здесь лечение принимали перорально, а не инъекционно, с частотой отключения PCSK9.

Для Verve многое зависит от клинических испытаний, которые должны состояться в Новой Зеландии в середине 2022 года. В случае успеха это будет первая попытка использования базовых редакторов непосредственно внутри тела и потенциально постоянное решение для управления сердечными приступами. Для начала в исследование будут включены только люди с HeFH, генетическим заболеванием, вызывающим чрезвычайно высокий уровень холестерина. Первый этап в основном сосредоточен на безопасности, хотя улучшения, если таковые имеются, также могут проявиться после анализа. Verve ожидает первоначальных результатов примерно в 2023 году. Между тем, компания также просит Великобританию и США дать зеленый свет клиническим испытаниям.

Компании предстоит борьба. Хотя в доклинических испытаниях на мышах и обезьянах он был признан безопасным, иммунная система человека все еще может атаковать средство доставки. Лечение также может столкнуться с сопротивлением со стороны пациентов, поскольку оно напрямую редактирует геном. Длительное лечение и побочные эффекты остаются неизвестными. И, наконец, стоимость лечения…оценивается от 50,000 200,000 до XNUMX XNUMX долларов США— сделало бы это недостижимым для некоторых. Статины, например, могут быть столь же низкими, как $ 29 месяц, но требуют длительного лечения.

Verve уже смотрит в будущее. «Сначала мы сосредоточимся на взрослых с опасным для жизни атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (АСССЗ), а затем расширимся до более широких групп пациентов с этим заболеванием», — заявили они. — сказал.

Между тем, юридические механизмы и механизмы возмещения должны начать действовать. Докторам Коэн Паулусма и Питер Босма из Амстердамского университета, которые ранее прокомментировал об исследованиях на обезьянах: «Сделать эти изменяющие жизнь методы лечения доступными для пациентов в ближайшем будущем — задача регулирующих органов, медицинских страховых компаний и правительств. Учитывая темпы этих захватывающих технических разработок, всем им будет сложно угнаться за ними».

Изображение Фото: Джолигон / Shutterstock.com

• Коинсмарт. Лучшая в Европе биржа биткойнов и криптовалют.
• Платоблокчейн. Интеллект метавселенной Web3. Расширение знаний. БЕСПЛАТНЫЙ ДОСТУП.
• КриптоХок. Альткоин Радар. Бесплатная пробная версия.
• Источник: https://singularityhub.com/2022/05/16/a-one-and-done-crispr-gene-therapy-will-aim-to-prevent-heart-attacks/