Борец с раком мозга? Ученые UNC обнаруживают потенциальное лечение в обычной лабораторной молекуле

ЧЕЙПЕЛ ХИЛЛ – Ученые из Медицинской школы Университета Северной Каролины сделали неожиданное открытие: молекула под названием EdU, которая обычно используется в лабораторных экспериментах для маркировки ДНК, на самом деле распознается человеческими клетками как повреждение ДНК, запуская неконтролируемый процесс восстановления ДНК, который в конечном итоге прекращается. фатальным для пораженных клеток, в том числе раковых клеток.

Открытие, опубликованное в Труды Национальной академии наукуказывает на возможность использования EdU в качестве основы для лечения рака, учитывая его токсичность и селективность в отношении быстро делящихся клеток.

«Неожиданные свойства EdU предполагают, что было бы целесообразно провести дальнейшие исследования его потенциала, особенно в отношении рака мозга», — сказал старший автор исследования. Азиз Санджаr, MD, PhD, профессор биохимии и биофизики Сары Грэм Кенан в Медицинской школе Университета Северной Каролины и член Комплексного онкологического центра UNC Lineberger. «Мы хотим подчеркнуть, что это фундаментальное, но важное научное открытие. У научного сообщества впереди много работы, чтобы выяснить, действительно ли EdU может стать оружием против рака».

EdU (5-этинил-2'-дезоксиуридин) — это популярный научный инструмент, впервые синтезированный в 2008 году в качестве аналога или химического аналога строительного блока ДНК — тимидина, который представляет собой букву «Т» в ДНК-коде аденина ( А), цитозин (С), гуанин (Г) и тимин (Т). Ученые добавляют EdU в клетки в лабораторных экспериментах, чтобы заменить тимидин в ДНК. В отличие от других аналогов тимидина, он имеет удобную химическую «ручку», к которой молекулы флуоресцентного зонда будут прочно присоединяться. Таким образом, его можно относительно легко и эффективно использовать для маркировки и отслеживания ДНК, например, в исследованиях процесса репликации ДНК во время клеточного деления.

С 2008 года ученые использовали EdU в качестве инструмента таким образом, что опубликовано в тысячах исследований. Санкар, получивший Нобелевскую премию по химии в 2015 году за свою основополагающую работу по восстановлению ДНК, является одним из таких ученых. Когда его лаборатория начала использовать EdU, его команда неожиданно обнаружила, что ДНК, меченная EdU, вызывает реакцию репарации ДНК, даже если она не подвергалась воздействию агентов, повреждающих ДНК, таких как ультрафиолетовый свет.

«Это был настоящий шок, — сказал Санкар. «Поэтому мы решили исследовать его дальше».

Следуя странному наблюдению, команда обнаружила, что EdU по причинам, которые до сих пор неясны, изменяет ДНК таким образом, что вызывает реакцию репарации, называемую эксцизионной репарацией нуклеотидов. Этот процесс включает удаление короткого участка поврежденной ДНК и повторный синтез замещающей цепи. Это механизм, который восстанавливает большую часть повреждений, вызванных ультрафиолетовым излучением, сигаретным дымом и химиопрепаратами, изменяющими ДНК. Исследователи нанесли на карту эксцизионную репарацию, индуцированную EdU, с высоким разрешением и обнаружили, что она происходит по всему геному, и, по-видимому, происходит снова и снова, поскольку каждая новая цепь репарации включает EdU и, таким образом, снова провоцирует репаративную реакцию.

Было известно, что EdU умеренно токсичен для клеток, хотя механизм его токсичности оставался загадкой. Выводы группы убедительно свидетельствуют о том, что EdU убивает клетки, вызывая безудержный процесс бесполезной эксцизионной репарации, что в конечном итоге приводит к уничтожению клетки посредством запрограммированного процесса клеточной гибели, называемого апоптозом.

Это открытие было интересно само по себе, сказал Санкар, потому что оно предполагало, что исследователи, использующие EdU для маркировки ДНК, должны учитывать его запуск безудержной эксцизионной репарации.

«Пока мы говорим, сотни и, может быть, тысячи исследователей используют EdU для изучения репликации ДНК и пролиферации клеток в лабораторных экспериментах, не зная, что человеческие клетки обнаруживают это как повреждение ДНК», — сказал Санкар.

Санкар и его коллеги также поняли, что свойства EdU могут сделать его основой для эффективного лекарства от рака мозга, потому что EdU встраивается в ДНК только в активно делящихся клетках, тогда как в мозге большинство здоровых клеток не делятся. Таким образом, в принципе EdU может убивать быстро делящиеся раковые клетки мозга, сохраняя при этом неделящиеся здоровые клетки мозга.

Санкар и его команда надеются продолжить сотрудничество с другими исследователями для изучения свойств EdU как противоракового агента.

«Предыдущие исследования уже нашли доказательства того, что EdU убивает раковые клетки, в том числе раковые клетки головного мозга, но, как ни странно, никто так и не проверил эти результаты», — сказал Санкар.

(С) UNC-CH