«Живой наркотик» CAR T борется с худшими медицинскими бедствиями человечества

Переиздано Платоном

Читают: 0

Спросите исследователя рака, что является прорывным лечением десятилетия, и он скажет вам, что CAR T берет корону.

Терапия генетически модифицирует собственные иммунные клетки человека, превращая их в суперсолдат, которые выслеживают раковые клетки крови. С поразительной скоростью появилось множество методов CAR T-терапии. был утвержден FDA для лечения ранее неизлечимого рака крови. На данный момент с помощью этой терапии прошли лечение более 15,000 XNUMX пациентов.

По словам доктора Карла Джуна, пионера технологии в Университете Пенсильвании, мы только поверхностно раскрываем потенциал CAR T.

В перспектива статья опубликована в природа На этой неделе Джун и ее коллеги наметили дальнейший путь.

По своей сути CAR-T-терапия задействует естественный «инстинкт убийцы» типа иммунных клеток, называемых Т-клетками, и направляет их на определенную мишень, например, на клетки рака крови. Но при тщательной переработке CAR-T-терапия может быть генетически модифицирована для борьбы с широким кругом наиболее известных медицинских врагов человечества: аутоиммунные заболевания, астма и сердце, болезни печени и почек, вызванные все более жесткими мышцами.

Еще более интригующим является то, что CAR T может помочь очистить стареющие «зомби» клетки, которые связаны с возрастными заболеваниями или борьба с ВИЧ и другие вирусные инфекционные заболевания.

«Мы только начинаем осознавать весь потенциал этого живого наркотика», — сказал авторы.

Что такое CAR T?

CAR T означает «терапия химерным антигенным рецептором T». Мне нравится думать об этом как о Мистере Картофельная Голова с частями plug-and-play.

Основной «картофель» — это иммунная Т-клетка, семейство клеток, которые обычно исследуют наш организм, чтобы найти и уничтожить захватчиков, таких как рак или инфекции. Добавьте к этому «части» CAR: генно-инженерные белковые «крючки», которые могут цепляться за определенный белок в больной клетке.

CAR T был впервые разработан для борьбы с ВИЧ – с неудовлетворительными результатами – но он приобрел известность благодаря своей эффективности при лечении рака крови. Вот как это обычно происходит: Т-клетки пациента выделяют из образца крови и генетически улучшают с помощью белковых конструкций CAR в лаборатории. После введения обратно в организм суперсолдаты уклоняются от защиты опухолевых клеток, при этом одна сконструированная клетка убивает сотни, если не тысячи раковых врагов.

CAR T — это действительно «новый столп терапии», говорят авторы. С Т-клетками, участвующими в других заболеваниях, может ли терапия дать больше?

Сплошная борьба

Первый шаг к распространению CAR T за пределы рака крови — это нацеливание на солидный рак — например, на рак поджелудочной железы, молочной железы, толстой кишки и другие. К сожалению, результаты многочисленных клинических испытаний до сих пор были «в значительной степени разочаровывающими», говорят авторы.

Но из этих неудач мы многому научились. В отличие от рака крови, солидные опухоли создают локальную биологическую «крепость» и выделяют химические вещества, которые сдерживают Т-клетки и ослабляют их разрушительную активность. Одна из идей, которая поможет им прорваться, — это прямая инъекция CAR Т-клеток в опухоли. Другой заключается в использовании CRISPR для оснащения CAR T-клеток с генетическим профилем — добавлением или удалением определенных генов — который уклоняется от этой защиты.

К сожалению, остаются другие барьеры. Солидные опухоли часто состоят из амальгамы клеток, каждая из которых имеет свой собственный отпечаток поверхностных белков. Это затрудняет поиск всех раковых клеток с помощью одной конструкции CAR T. Некоторые белковые мишени, называемые антигенами, также усеивают здоровые клетки снаружи, вызывая побочное повреждение.

Тогда есть шанс вызвать иммунный ураган. Здесь CAR-Т-клетки быстро размножаются внутри организма, чтобы бороться со своей раковой мишенью, но, в свою очередь, переводят иммунную систему организма в кризисный режим — состояние, называемое «синдромом выброса цитокинов». Конечный результат может быть разрушительным: лихорадка, быстрое падение артериального давления и даже полиорганная недостаточность.

Как и в случае с любым другим лекарством, дозировка имеет ключевое значение. Один из возможных способов избежать иммунного перенапряжения — дать Т-лимфоцитам кратковременную стимуляцию. Вместо добавления CAR непосредственно в генетический код клетки, который навсегда превращает их в суперсолдат CAR T, обходным путем является использование мРНК — «переводчика» генов. Конечный результат аналогичен: клетка готова к работе со своими новыми белками CAR. Но в отличие от генетических вставок, мРНК носит временный характер, а это означает, что CAR-Т-клетки могут сбросить свой образ суперсолдата и вернуться к своей обычной идентичности Т-клеток, что, в свою очередь, позволяет иммунной системе успокоиться.

Расширяющаяся Вселенная

Солидный рак трудно вылечить, но хорошая новость заключается в том, что у него нет защиты от других заболеваний. Например, аутоиммунные заболевания, диабет, ригидность сердечной мышцы или зомби-клетки обычно не имеют защитной крепости, а это означает, что CAR T легче проникнуть внутрь и сохранить свою киллерную активность. В отличие от рака, известного своей способностью мутировать, эти заболевания часто имеют устойчивый генетический профиль, поэтому CAR могут сохранять свою эффективность.

На сегодняшний день наиболее многообещающим применением CAR T вне рака являются аутоиммунные заболевания.

Еще в 2022, небольшое клиническое исследование у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) — опасным для жизни аутоиммунным заболеванием — показало, что Т-клетки CAR быстро размножаются в их телах и облегчают симптомы.

СКВ – наиболее распространенный тип волчанки. Здесь иммунная система организма ведет войну с собственными тканями. Главным виновником является другой тип иммунных клеток, называемый В-клеткой, которая обычно вырабатывает антитела для борьбы с инфекциями. При аутоиммунных заболеваниях В-клетки принимают друга за врага, помечая здоровые ткани — сердце, легкие, почки — как мишени для уничтожения.

После терапии CAR T ни один из пяти человек, участвовавших в исследовании, больше не полагался на ежедневные иммунодепрессанты. Удивительно, но через несколько месяцев их В-клетки вернулись, но без каких-либо симптомов или повреждений органов.

В другой доказательство концепции, команда использовала CAR T для пациента с антисинтетазным синдромом, аутоиммунным заболеванием, которое разрушает легкие и мышцы и вызывает артрит. Три месяца спустя состояние мышц пациента улучшилось, а воспаление в легких уменьшилось.

Ученые сейчас экспериментирую с CAR T на мышиных моделях тяжелой астмы, где клетки защищают от тяжелых приступов, которые сохраняются долгое время после самого лечения. Другие усилия направлены на борьбу с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит и рассеянный склероз, которые поражают защитную оболочку нервов.

Несмотря на многообещающие, современные конфигурации CAR T не различают здоровые и больные В-клетки. Многочисленные усилия направлены на оптимизацию «крючков» CAR, чтобы специально нацеливаться на вредоносные. Одно исследование у мышей при гемофилии — нарушении свертываемости крови — было обнаружено, что более новые конструкции оставляли здоровые В-клетки в покое. Клинические испытания ведутся испытания конструкции.

Дикий Запад

Вот где CAR T становится по-настоящему экспериментальным.

Возьмем, к примеру, сердечный фиброз — ригидность сердечных мышц, — который может возникнуть после травмы, хронического заболевания или в процессе старения и в конечном итоге приводит к сердечной недостаточности. Вариантов лечения немного.

В доказательство концепции, исследовании В прошлом году было обнаружено, что прямое перепрограммирование Т-клеток внутри тел мышей с использованием мРНК обращает вспять рубцовую ткань в их сердцах после одной инъекции. Фиброз случается не только с сердцем. Печень, почки, легкие и мышцы также страдают от подобного уплотнения, что делает их идеальными мишенями для CAR-T-терапии.

«Из-за нехватки методов лечения, направленных непосредственно на фиброз, Т-клетки CAR могут обеспечить мощный и селективный способ лечения таких заболеваний», — говорят авторы.

Но, пожалуй, самое смелое применение CAR T-терапии — это уничтожение стареющих «зомби-клеток». Несмотря на то, что эти клетки живы, они не выполняют своих обычных обязанностей, вместо этого выбрасывая в окружающую среду множество токсичных молекул. Тонны , поскольку большинство сенаторов сериал что удаление этих клеток с помощью химикатов или генной инженерии увеличивает продолжительность жизни, но с разной эффективностью.

Вот где CAR T может помочь. Стареющие клетки имеют специфические антигены, что делает их идеальными мишенями для терапии. Одно исследование которые лечили мышей с раком легких и заболеванием печени, обнаружили, что удаление зомби-клеток продлевает жизнь.

Заключение? CAR Т-клетки быстро выходят за рамки онкологии. Препятствия остаются: терапия очень дорогая и потенциально опасна для запуска иммунных бурь. Мы еще не знаем, могут ли клетки повредить или омолодить здоровые ткани, перемещаясь по телу.

Но, по мнению авторов, мы вступаем в следующую главу преобразующего подхода. «Теоретические возможности применения обширны, а платформа мощна… мы только начинаем осознавать весь потенциал этого живого препарата».

Изображение Фото: лабден / Shutterstock.com