Редактирование генов CRISPR стало прорывным годом

Переиздано Платоном

Читают: 0

Редактирование генов CRISPR стало прорывным годом, и это только начало. PlatoBlockchain Data Intelligence. Вертикальный поиск. Ай.

CRISPR завершил 2023 год с треском.

In Ноябрь, инструмент редактирования генов получил свое первое клиническое одобрение для лечения серповидноклеточной анемии и бета-талассемии в Соединенном Королевстве. Эти болезненные заболевания крови вызваны единственной генетической ошибкой, которая искажает форму клеток крови и ограничивает их способность доставлять кислород.

Несколько недель спустя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило терапию серповидноклеточной анемии и должно вынести решение по бета-талассемии к марту следующего года. А Европейское агентство по лекарственным Регулирующий комитет вскоре одобрил эту терапию, предположив, что она, скорее всего, будет доступна по всей Европе. Одобрение даже вдохновил на сценку on Saturday Night Live.

Для всей фанфары есть причина. CRISPR-Cas9 был впервые обнаружен как механизм защиты бактерий. Всего за десять лет с тех пор, как она была впервые испытана на человеческих клетках, эта технология изменила лицо биотехнологии, предоставив нам точные инструменты для редактирования проекта жизни.

С момента картирования человеческого генома учёные задумали заменить мутировавшие гены здоровыми для лечения генетических заболеваний. В этом году CRISPR воплотил эту идею в жизнь. Casgevy, недавно одобренный генный редактор, исправляет генетические ошибки в стволовых клетках, выделенных из костного мозга пациентов. При обратном введении в организм отредактированные стволовые клетки дают начало здоровым клеткам крови, которые доставляют кислород по всему организму.

Но, несмотря на свою сложность, у CRISPR есть проблемы. Инструмент разрезает обе нити ДНК, что может вызвать опасные мутации, например те, которые активируют гены, вызывающие рак. Он также может непреднамеренно отрезать несвязанные части генома и вызвать побочные эффекты.

CRISPR — это бесспорный прорыв, и он того стоит. Нобелевскую премию. Но, возможно, более интересным является тот факт, что это всего лишь инструмент первого поколения, способный продолжать менять биотехнологию на десятилетия вперед.

Расширение семьи

Рецепт CRISPR состоит из двух основных ингредиентов: белка-«ножницы», который разрезает или повреждает геном, и РНК-проводника «ищейка», которая привязывает ножницы к целевому гену. Изменение рецептов приводит к появлению целого мира инструментов редактирования генов, каждый из которых имеет свою специализацию. Некоторые меняют местами отдельные генетические буквы, другие разрезают одну цепь ДНК вместо того, чтобы разрезать обе. Несмотря на рецепт, конечная цель одна: по желанию точно редактировать любую часть любого генома.

В этом году CRISPR также объединилась с другим технологическим лидером —искусственный интеллект— раздвинуть границы редактирования генов.

Например, ученые использовали ИИ для оптимизации существующих инструментов редактирования генов. Машинное обучение помогло прогнозировать нецелевые эффекты в инструментах CRISPR, нацеленных на РНК, а не на ДНК, что расширяет терапевтический диапазон инструмента. И алгоритм на основе AlphaFold, который предсказывает структуру белка, размещенный в на меньших белковых «скальпелях» CRISPR, которые делают генетические фрагменты более точными. Уменьшенные по размеру редакторы генов также легче упаковать и доставить к геномной цели.

ИИ также расширил известную вселенную вариантов CRISPR. Просматривая огромные базы данных генетического материала из экзотических источников — от берегов Антарктики до собачьей слюны — алгоритм открытый сотни потенциальных вариантов CRISPR у бактерий, которые являются редкими, но стабильными и эффективными для редактирования геномов человека.

Анализ данных также неожиданно обнаружил механизмы, подобные CRISPR, в другая ветвь жизни— эукариоты. К ним относятся грибы, водоросли и животные, но не бактерии, где CRISPR был впервые обнаружен. Эти системы, называемые «Фанзорами», аналогичны CRISPR, только с другими компонентами. Ранние исследования показали, что фанзоры могут вставлять и удалять генетическую информацию в клетках человека с минимальным побочным ущербом близлежащей ДНК или РНК, а также могут быть легко перепрограммированы для нацеливания на определенные участки генома.

Другими словами: существует еще более широкий мир инструментов редактирования генов, ожидающих изучения.

Новая клиническая волна

Знаменательное одобрение терапии на основе CRISPR создает основу для новых поколений технологии, включая базовое и первичное редактирование.

Разработанный в 2016 году метод редактирования оснований разрывает одну цепь ДНК, а не разрезает обе, что значительно снижает вероятность отсечения непреднамеренных фрагментов. С тех пор ученые реинжиниринг белка «ножницы» чтобы еще больше свести к минимуму нежелательное повреждение ДНК и уменьшить размер компонентов, чтобы они могли легко доставить безопасные вирусы или наночастицы в клетки.

В этом году базовое редактирование объединилось с терапией CAR-T — лечением, которое усиливает иммунные клетки человека для борьбы с раком. Здесь Т-клетки человека удаляются и модифицируются, чтобы лучше выслеживать свои цели. Одно амбициозное испытание использует редактирование баз для пересмотра четырех генов в иммунных клетках, чтобы помочь им искать и уничтожать опухолевые клетки при лейкемии.

Терапия аналогична одобренному FDA препарату Касгеви для лечения серповидноклеточной анемии, который требует от врачей извлекать и редактировать кроветворные стволовые клетки вне организма. Затем пациент проходит курс лечения, в ходе которого больные клетки удаляются из костного мозга, освобождая место для отредактированных клеток. Эти стволовые клетки в конечном итоге дают начало здоровым эритроцитам, которые повышают уровень кислорода во всем организме и облегчают симптомы. Хотя этот вид лечения меняет жизнь, он долгий и трудный. Пациентам, возможно, придется провести в больнице как минимум месяц, прежде чем терапия начнет действовать, что увеличивает и без того непомерные счета за лечение.

Альтернативой является выстрел «один и готово».

В этом году в небольшое клиническое испытание У людей, генетически предрасположенных к опасно высокому уровню холестерина, одна порция базовых редакторов сократила количество жира, закупоривающего артерии, на 55 процентов, причем результаты потенциально сохранятся на всю жизнь. Разработан Верве ТерапияЭто первое исследование, в котором использовалось редактирование оснований у людей при хроническом заболевании.

В отличие от методов лечения рака, которые в значительной степени адаптированы к биологии конкретного человека, лечение является готовым, что потенциально может принести технологию в массы с меньшими затратами. Ученые исследуют аналогичные методы лечения кистозный фиброз, который повреждает легкие и пищеварительную систему.

Между тем, первичное редактирование также стремится к клиническим испытаниям. Запущенный в 2019Эта технология произвела фурор в редактировании генов благодаря своей поразительной точности. С тех пор ученые оптимизировали систему, чтобы еще больше повысить ее эффективность. Оптимизация окупается: Прайм Медицина, биотехнологическая компания, отделившаяся от изобретателя метода, начинает масштабное клиническое исследование хронической гранулематозной болезни, наследственного заболевания, которое снижает способность организма отражать инфекции.

От генов к эпигеному

CRISPR, известный как редактор генов, недавно расширил свою сферу применения до эпигенома— семейство механизмов, контролирующих включение или выключение генов. Уже есть проблески успеха. В одном исследовании на приматах, кроме человека, выключение гена использование эпигенетического редактирования помогло снизить опасный уровень холестерина, причем эффект сохранялся почти год.

Редактирование эпигенома имеет свои преимущества. Вероятно, он намного безопаснее, чем классический CRISPR, поскольку не меняет геном напрямую. Это также может подавить хронические инфекции, такие как гепатит B или ВИЧ, которые скрываются в организме даже без заметных симптомов.

Без сомнения, CRISPR добился сумасшедшего успеха. Учитывая, что в разработке находятся многочисленные клинические испытания, этот год намечен на еще один важный год. Как изобретатель главного монтажа доктор Дэвид Лю сказал в 2019: «Это скорее начало, чем конец».

Изображение Фото: Суфйан / Unsplash