Количественная оценка риска заболевания с помощью геномики: новая парадигма

Питер Доннелли — профессор статистики в Оксфордском университете и генеральный директор Геномикс ПЛК, которая использует крупномасштабные генетические данные человека для информирования здравоохранения и разработки лекарств. В этом интервью он, Лорен Ричардсони генеральный партнер a16z Винита Агарвала обсудить концепцию показателей полигенного риска с и как это позволяет нам количественно оценить, насколько ваша личная генетическая конфигурация в целом влияет на риск заболевания.

Они исследуют, как наше более глубокое понимание генетических компонентов распространенных заболеваний, таких как диабет, болезни сердца и рак, помогает расширить возможности сдвиг от «ухода за больными» до управления рисками и профилактической медицины. Но сначала разговор начинается с объяснения того, как представления генетиков об основах болезней изменились благодаря технологическим достижениям, которые удешевили и ускорили секвенирование генома.

Примечание: это интервью изначально было опубликовано как эпизод Био ест мир. Стенограмма была слегка отредактирована для ясности. Вы можете прослушать полный выпуск здесь.

---

ПИТЕР ДОННЕЛЛИ: Итак, мы давно знаем, что генетика влияет на предрасположенность к болезням человека. И есть спектр заболеваний, насколько это касается. На одном конце спектра есть некоторые заболевания, где все зависит от генетики. Если вы унаследуете в некоторых случаях одну или две мутированные или неправильные версии гена, вы обязательно заболеете. Кистозный фиброз пример, болезнь Гентингтона тому пример. Обычно это серьезные заболевания, но по отдельности они очень редки. 

Затем на другом конце спектра находятся все распространенные хронические заболевания, все распространенные виды рака, где есть другие факторы риска, часто связанные с нашим образом жизни или окружающей средой. Что касается этих болезней, то за последние 20 лет произошел взрыв наших знаний и нашего понимания того, как генетика играет в этом роль. Мы узнали, что многие части нашего генома играют роль в риске этих заболеваний, но в незначительной степени. Дело не в том, что существует единственный ген для болезнь сердца или один ген для диабет. Вместо этого тысячи, или десятки тысяч, а может быть, даже сотни тысяч позиций в нашем геноме влияют на риск того или иного заболевания. 

ВИНИТА АГАРВАЛА: Один образ, который мне нравится использовать при объяснении этой концепции, — это персонаж видеоигры, марширующий по геному, и у него с собой наволочка. И каждый раз, когда он попадает на вариантный сайт, где у вас может быть, скажем, А или Т, иногда А будет фактором риска. И поэтому он берет камень и кладет его в наволочку, а затем продолжает маршировать по всему геному. Каждый раз, когда вы сталкиваетесь с опасным местом, вы берете один [камень] и таким образом проходите через весь геном. 

В конце концов, наволочка каждого пациента, если хотите, полна различного бремени камней генетического риска. Но если вы посмотрите на население, у всех нас много одинаковых камней в сумке риска. Таким образом, у нас есть много общего в наших факторах риска и путях, по которым мы приходим к определенному исходу болезни, например диабету, но у всех нас есть разные количества и разные сочетания и сочетания этого профиля риска.

Оглядываясь назад, очень сложно объяснить такое распространенное заболевание очень большим набором редких мутаций.

ПИТЕР: Винита, я думаю, это очень полезное изображение. Две вещи, которые я бы добавил к этому, это то, что мы, вероятно, думаем о песчинках или гальке, потому что их так много.

ВИНЕТА: Да. Потому что миллионы.

ПИТЕР: И еще нужно сказать, что иногда маленький персонаж из видеоигры доходил до варианта, который на самом деле снижение риска, так что они будут доставать камешек. Таким образом, у некоторых из нас будет больше бремени для этой конкретной болезни, потому что у нас гораздо больше этих вариантов, которые имеют небольшое усиление эффекта, чем те, которые уменьшаются, а у некоторых из нас будет меньшее бремя для этого заболевания, потому что мы У нас есть гораздо больше тех, которые снижают риск, так что [мы добираемся] достать камушки из мешка.

ВИНИТА: Но, по сути, для тех из нас, кто в конечном итоге заболел диабетом, на самом деле большинство наших факторов риска, вероятно, можно найти в мешках других людей. И именно поэтому, если у нас с Питером диабет, мы все равно, скорее всего, будем реагировать на одни и те же лекарства, что с клинической точки зрения здорово.

ЛОУРЕН РИЧАРДСОН: Понятно. Таким образом, именно общность этих вариантов и общий способ их накопления приводит к возможности лечить болезнь определенным путем и добиваться его эффективности.

Оглядываешься на те дни с некоторой тоской, потому что сейчас почти 100,000 XNUMX вариантов в разных местах нашего генома, которые по отдельности связаны с риском.

ПИТЕР: Это действительно хороший момент. Все варианты, которые способствуют риску, все они по отдельности распространены. Вы знаете, мы говорим об А или Т в каком-то положении в геноме, и, возможно, 30% [людей] имеют А, а 70% — Т. Итак, они оба широко распространены в популяции. Это не похоже на другой конец спектра, где есть очень редкие варианты, которые оказывают огромное влияние на человека. Это общие варианты, которые имеют крошечное влияние.

Выход за рамки одного варианта, одной болезни

ВИНЕТА: Я думаю, стоит отметить, что вся эта гипотеза о том, что это на самом деле распространенные варианты, объясняющие большую часть распространенных заболеваний, звучит сейчас очевидной. но был довольно спорным даже несколько десятилетий назад. Люди были убеждены, что только редкие мутации могут вызвать достаточно серьезные последствия, чтобы вызвать болезнь. Мысль заключалась в том, что мутации, вызывающие заболевание, должны эволюционно отбираться, и поэтому они должны быть редкими в популяции. Итак, когда мы смотрим на такие заболевания, как диабет или болезни сердца, вы знаете, черт возьми, нам лучше быть в состоянии найти большой набор редких мутаций, которые индивидуально вызывают заболевание у разных людей.

Оглядываясь назад, очень сложно объяснить такое распространенное заболевание очень большим набором редких мутаций. Вместо этого, благодаря ряду крупных статистических исследований, мы узнали, что задействовано так много участков генома, но это был действительно значимый шаг вперед, основанный на данных.

ПИТЕР: Ага. Люди пытались идентифицировать генетические варианты, связанные с риском распространенных заболеваний, в течение 15 или 20 лет. И [мы не нашли многих], за исключением определенных генов, участвующих в иммунной функции, или, может быть, нескольких примеров отдельных генетических вариантов, влияющих на риск распространенных заболеваний. 

Затем мы смогли провести исследования другого типа и в другом масштабе, так называемые полногеномные ассоциативные исследования. [Здесь] вы смотрите на большое количество людей, у которых есть болезнь, и большое количество людей, у которых ее нет, и вы измеряете их, скажем, в полумиллионе позиций в их геноме. Вы просто ищете среди тех полумиллиона мест, которые различаются по частоте между больными и здоровыми людьми, потому что, если один из этих вариантов с большей вероятностью вызовет у кого-то заболевание, скажем, болезнь сердца в нашем примере, то это будут более распространены среди людей с сердечными заболеваниями.

Мы давно знаем, что часть риска связана с генетикой. Теперь у нас есть способ его количественной оценки, и мы можем измерить воздействие.

Таким образом, мы смогли сделать это в масштабе впервые около 15 лет назад. Это было необычайное время в этой области, потому что, пытаясь много лет и почти ничего не добившись, мы внезапно нашли около 15 или 20 вариантов для 7 распространенных заболеваний. Оглядываешься на те дни с некоторой тоской, потому что сейчас почти 100,000 XNUMX вариантов в разных местах нашего генома, которые по отдельности связаны с риском. Но в первые дни, ничего не добившись, мы вдруг смогли найти их, и, как сказала Винита, это распространенные варианты.

ВИНИТА: Теперь из этих исследований мы знаем размер камешка в каждой позиции, потому что эти исследования говорят нам, как наличие конкретной мутации влияет на риск определенного заболевания. Итак, теперь мы аннотировали эти сотни тысяч сайтов точно по весу камня, который вы бы подняли, если бы совершали марш генома, о котором мы говорили.

ЛОРЕН: Да. Это просто другой способ думать о вариантах, а не типа: «Это единственный вариант, который вызывает болезнь». Это дополняет наши совокупные знания о том, как большое количество вариантов влияет на риск заболевания. 

Форма современной клинической генетики

ЛОРЕН: Теперь, когда мы поговорили о том, насколько сложной и трудной является генетика человека, давайте поговорим о том, что у нас есть для генетических тестов в клинике и для чего они используются сегодня.

ПИТЕР: Итак, генетическое тестирование сегодня — это конец спектра, где есть генетические варианты, которые имеют очень большие последствия. Есть случаи, когда мы знаем, что существуют определенные гены или определенные варианты, которые оказывают большое влияние на индивидуальный риск. Это либо случаи, когда кто-то уже действительно болен, и мы пытаемся выяснить, что его вызывает, либо случаи, когда семейная история болезни предполагает, что может быть одна из этих мутаций, которая оказывает большое влияние на семью, поэтому мы пытаемся и проверьте ген у конкретного человека, чтобы немного лучше понять его риск. 

Примером может служить тестирование генов BRCA1 или BRCA2, где определенный тип мутации оказывает большое влияние на риск рака молочной железы у женщин. Риск для средней женщины составляет чуть более 10% в течение жизни, но с мутацией BRCA он может составлять 50%, 60% или даже 80% риска в течение жизни. Итак, есть ряд примеров, когда мы знаем, что есть гены, на которые мутации оказывают большое влияние, и большинство современных генетических тестов проводятся вокруг них.

ВИНИТА: Я бы сказала, что это рождается даже на пути клинической подготовки к клинической генетике сегодня. Конечно, в США обучение клинической генетике — это, по сути, экскурсия по клиникам очень редких заболеваний, где есть маленькие дети с нарушениями развития, это пациенты с наследственными редкими кардиомиопатиями. 

Это основное внимание, потому что сегодня нам удобно использовать генетическое тестирование в клинической практике. Это не обычное заболевание, даже несмотря на то, что теперь мы понимаем, что, возможно, более половины риска многих распространенных заболеваний на самом деле передается по наследству, но это не соответствует первоначальному шаблону одного варианта, одной болезни.

Теперь, в разумной версии мира, если бы мы знали об этих счетах, мы бы делали что-то совсем другое.

ЛОРЕН: Верно. Итак, сегодня мы используем генетическое тестирование для поиска редких мутаций, которые вызывают большой эффект, но это не основная часть того, как генетика влияет на наш риск заболевания. Наоборот, это сочетание общих вариантов, которые в совокупности влияют на риск нашего заболевания. Итак, как мы сейчас думаем о том, чтобы разобраться и превратить эту сложную генетику человека в полезную информацию для пациентов и врачей?

ПИТЕР: Мы давно знаем, что часть риска связана с генетикой. Теперь у нас есть способ его количественной оценки, и мы можем измерить воздействие. Таким образом, по аналогии с кем-то, кто идет с мешком, собирая камешки или куски песка, мы можем сказать, где находятся важные позиции, насколько велика галька, которую вы добавляете или вынимаете из мешка, и что они в конечном итоге с мешком определенного веса. Мы называем числовые показатели полигенной оценкой риска. Это просто эффективное суммирование эффектов этих миллионов или около того позиций в геноме.

ВИНИТА: Взвешенная сумма.

ПЕТР: Ага. Для человека, для конкретного заболевания можно получить оценку полигенного риска. Если мы проделаем это для большого количества особей в популяции, мы получим диапазон оценок. Некоторые из людей будут на высоком уровне, потому что они просто получат больше вариантов, которые увеличивают их риск, а некоторые будут на низком уровне. 

Только за последние пару лет у нас появилась возможность обнаружить достаточное количество этих вариантов, чтобы узнать, какие они, посмотреть на влияние этих показателей на большие группы и сказать: «Хорошо. Предположим, я знаю, где вы находитесь в этом диапазоне баллов, насколько это важно для этой болезни?» Оказывается, это имеет большое значение. Если взять, к примеру, рак молочной железы, отложив в сторону гены BRCA, мутации которых оказывают большое влияние на женщину. Если вы подсчитаете этот показатель полигенного риска, женщина в середине распределения будет иметь пожизненный риск рака молочной железы, возможно, 10% или 11%.

В клинической медицине мы уже стратифицируем пациентов по риску, используя различные инструменты, но у нас нет хорошего способа добавить генетический компонент в уже используемые нами оценки. А сейчас у нас так.

Женщины, входящие в первые несколько процентов по этому показателю, те, у кого гораздо больше бесполезных вариантов рака молочной железы, имеют пожизненный риск. скорее 35%, так что они подвергаются примерно трехкратному риску по сравнению со средним. С другой стороны, женщины, находящиеся в нижних процентах, имеют пожизненный риск, который составляет около 3%. Так что между разными женщинами есть довольно большие различия. 

Вы можете посмотреть на это по-другому и посмотреть на это с точки зрения возраста. Женщина из нескольких процентов имеет такой же риск рака молочной железы в возрасте 40 лет, как и обычная женщина в возрасте от 50 до 50 лет. В Великобритании мы предлагаем скрининг рака молочной железы всем женщинам в возрасте XNUMX лет с помощью маммографии.

Теперь, в разумной версии мира, если бы мы знали об этих счетах, мы бы делали что-то совсем другое.

Мы бы выбирали женщин, которые находятся на [50-летнем] уровне риска, когда им 40 лет, и обследовали бы их раньше и, возможно, чаще. Что касается женщин из группы более низкого риска, мы, вероятно, будем проводить скрининг немного реже и начнем скрининг позже. Теперь мы можем сделать это для многих, многих болезней. У нас есть возможность попробовать и использовать это на людях, которые в настоящее время здоровы, чтобы понять их риск в будущем в течение следующих 10, 15 или 20 лет. 

Мы можем решить, как реагировать на это, например, изменить способ скрининга, который был бы естественным для некоторых видов рака, чтобы дать нам шанс заразиться гораздо раньше, когда результаты будут лучше. Или мы можем принимать целевые терапевтические вмешательства, например, статины для лечения сердечных заболеваний, и нацеливать их на нужных людей более эффективно, чем мы можем сделать это сейчас. Или люди сами понимают свой риск и с помощью своих врачей выясняют, какие изменения они должны внести в образ жизни или диету, чтобы снизить риск одной или двух болезней, которым они подвержены повышенному риску.

Включение показателей полигенного риска в здравоохранение

ВИНЕТА: Питер упомянул идею партитур. Просто отойдя на секунду от генетики, клиницисты любят баллы. У каждого врача на телефоне есть несколько приложений, специально созданных для подсчета баллов для разделения пациентов на разные группы. Мы просто не привыкли использовать генетические данные в этих оценках. 

Итак, Петр упомянул кардиологию. Каждый врач первичной медико-санитарной помощи и кардиолог знаком с Фремингемская оценка риска. Это оценка, основанная на клинических факторах риска и предсказывающая 10-летний риск развития ишемической болезни сердца у пациента. Оценка основана на возрасте, поле, уровне холестерина, артериальном давлении, истории курения. Исходя из этого, он дает приблизительный риск того, насколько вероятно, что у пациента разовьется ишемическая болезнь сердца. И, основываясь на определенных, по общему признанию, произвольных пороговых значениях, мы решаем, давать ли пациентам статины и аспирин, чтобы снизить риск ишемической болезни сердца, верно? 

Существует распространенная шутка о том, что, хотя во многих частях мира, как в Великобритании, так и в США, мы называем здравоохранением то, чем мы сейчас занимаемся, на самом деле это уход за больными.

Итак, есть пример несовершенной оценки, которую мы уже широко используем на практике для стратификации пациентов в зависимости от риска развития у них определенного заболевания в будущем. Итак, теперь мы применяем эту оценку, но она не включает всю генетическую информацию, которую Питер говорит об использовании в оценке полигенного риска. Просто сейчас у нас достаточно данных по всему геному, чтобы иметь возможность включить генетику в картину, но мы любим подсчеты. Нам нравится их вычислять, нам нравится рассказывать пациентам об их баллах, и нам нравится принимать решения на основе баллов.

ПИТЕР: Я думаю, это совершенно верно. В клинической медицине мы уже стратифицируем пациентов по риску, используя различные инструменты, но у нас нет хорошего способа добавить генетический компонент в уже используемые нами оценки. А сейчас у нас так.

ЛОРЕН: Достаточно ли мы знаем о вариантах? Охарактеризовали ли мы все варианты, или это то, что будет продолжать развиваться по мере того, как мы продолжаем секвенировать больше геномов?

ПИТЕР: По образованию я статистик, и вы никогда не заставите меня сказать, что чем больше данных, тем хуже нам будет. Поэтому мы будем продолжать совершенствоваться по мере того, как будем получать все больше и больше данных. Но сейчас есть некоторые болезни, о которых мы уже знаем достаточно, чтобы иметь возможность делать осмысленные прогнозы риска. В нашей компании Genomics PLC, например, у нас есть полигенные оценки риска для более чем 45 заболеваний, когда мы считаем, что вы можете внести значимый вклад в понимание риска. Во многих случаях генетика будет частью риска. Винита говорила об ишемической болезни сердца, когда мы уже объединяем артериальное давление, ИМТ, возраст, пол, историю курения и так далее. Поэтому мы, естественно, хотели бы объединить их. 

Но одна особенность генетики заключается в том, что, поскольку эти показатели риска фактически не меняются в течение нашей жизни, мы можем использовать их для более молодых людей. Итак, при сердечных заболеваниях, артериальном давлении, ИМТ, уровне холестерина и т. д. мы как бы ждем, пока тело не начнет скрипеть и не появятся признаки проблем, а затем говорим: «О. Крики, нам лучше сделать что-нибудь здесь. Статины, аспирин и так далее». Это дает нам возможность сделать это намного раньше, чтобы узнать, кто будет подвергаться риску через 20 или даже 30 лет, и подумать о вмешательстве даже раньше, чем в противном случае. Таким образом, у него есть большие преимущества в этом отношении.

ЛОРЕН: Итак, вы бы знали, каков ваш риск, когда вы молоды. В то время как другие факторы риска, такие как уровень холестерина, должны подождать, пока у вас уже не проявится болезнь. Вы реагируете на состояние, которое уже началось, вместо того, чтобы предоставить вам механизм для профилактической помощи.

ПЕТР: Точно.

ВИНЕТА: Я думаю, что это действительно интересное время для того, чтобы это стало онлайн, как и цифровые продукты для здоровья, ориентированные на потребителя. взлет, Правильно? Представьте, что в 18 лет вы знали, что ваш риск развития ишемической болезни сердца находится в верхней 5-й процентиле населения. Возможно, несмотря на отсутствие курения и множество других решений, которые вы принимали, это просто бремя риска, с которым вы столкнулись. Насколько это может быть мотивацией для поощрения здорового образа жизни, здорового питания и, возможно, фармакологических вмешательств, как упомянул Питер? Наконец, параллельно с историей генетики мы также создаем целый мир цифрового здравоохранения, приложений, платформ взаимодействия и структур стимулирования для пациентов, чтобы они могли участвовать в этой помощи, узнавать о своем риске и фактически пытаться сдвинуть его с мертвой точки.

Почти каждая статья, которую я написал, каждый доклад, который я произнес, каждая заявка на грант, я бы сказал в начале и в конце, это действительно интересно и повлияет на пациентов. Но пока мы говорили об этом, этого просто не происходило.

ПИТЕР: Я думаю, что есть одна очень интересная точка зрения, если вы посмотрите на это с точки зрения отдельного человека. Итак, у нас есть эти баллы, или, как вам нравится думать об этом, ваша сумка, полная камешков, и у вас есть разные сумки для разных болезней. Если вы возьмете любой из них, вероятность того, что данный человек окажется в первых нескольких процентах [риска], низка. Это буквально несколько процентов, но при 40 или 50 заболеваниях, а это то, где мы находимся сейчас, вы будете в категории высокого риска для некоторых из них. 

Итак, если вы думаете об этом от человека или его лечащего врача, это дает вам возможность узнать, какие две или три вещи, где совокупность миллионов генетических вариантов, которые они унаследовали, делают их значительно повышенным риском. Это будет по-разному для разных людей, и у нас есть шанс узнать, что это такое.

ЛОРЕН: Это огромный сдвиг.

ПИТЕР: Это огромный сдвиг. Существует распространенная шутка о том, что, хотя во многих частях мира, как в Великобритании, так и в США, мы называем здравоохранением то, чем мы сейчас занимаемся, на самом деле это уход за больными. Мы ждем, пока люди заболеют, а потом пытаемся решить проблему. 

Эти подходы позволяют нам создать совершенно новую парадигму, которая была названа геномная профилактика. Я думаю, что это будет сдвиг парадигмы в том, как мы управляем здоровьем населения, потому что это позволяет нам намного лучше делать прогнозы, а затем все дело в стратификации. Речь идет о распределении правильных видов лечения, вмешательств или скрининга для людей, которые подвергаются особому риску этих состояний.

ВИНЕТА: Это также сдвиг парадигмы в том, как мы исторически относились к генетическому тестированию, потому что исторически мы думали о тестировании на каждую болезнь, и было трудно что-то вычислить. Ну, что ты собираешься делать? Собираетесь ли вы пройти отдельный тест на диабет? Вы собираетесь провести специальный тест на набор вариантов, связанных только с ишемической болезнью сердца? И тогда количество вариантов, связанных с каждым из этих заболеваний, будет расти? Итак, сдвиг парадигмы заключается в том, что один тест дает вам доступ к знаниям о вашем генетическом риске, возможно, сотен различных заболеваний.

Как улучшить показатели полигенного риска

ЛОРЕН: Это так мощно. Это похоже на настоящий сдвиг в том, как мы думаем о профилактической помощи, как мы думаем об оказании помощи, как мы думаем о поддержании здоровья, а не о реагировании на болезнь. Итак, что нам еще нужно сделать, чтобы улучшить показатели полигенного риска?

ВИНЕТА: Я думаю, что разнообразие генетических данных — это область, в которой области еще нужно добиться прогресса. Много из лучших проведенных на сегодняшний день полногеномных ассоциативных исследований были проведены в европеоидной популяции, и в результате мы не знаем наверняка, будут ли эти полигенные оценки риска, полученные из этих исследований и этих популяций, наилучшими возможными оценками для пациентов других национальностей и другого генетического происхождения. Мы знаем, что существует много общего генетического риска между популяциями, и поэтому мы ожидаем, что будет информация, которую можно будет передавать между популяциями. 

Но это то, чего я лично жду с нетерпением. И теперь я знаю о нескольких крупных биобанках, строящихся в Индия и отправлять адресату Африка и отправлять адресату Япония, и все больше и больше генетических данных появляются в сети, так что эти оценки полигенного риска могут быть полезны для самых разных людей.

ПИТЕР: Это действительно хороший момент. Во всех случаях показатели полигенного риска, как правило, полезны в разных группах, но обычно они наиболее предсказуемы в группе, из которой были получены исходные исследования, а это в основном люди европейского происхождения. Одним из ключевых и важных моментов является существенное расширение разнообразия групп предков, в которых мы проводим генетические исследования. 

Я думаю, что еще одна ключевая часть этого заключается в том, чтобы сделать наши методы более умными, и мы добились в этом определенного успеха. Возвращаясь к примеру с раком молочной железы, я больше всего горжусь тем, что наша шкала полигенного риска рака молочной железы значительно мощнее, чем наиболее опубликованная оценка рака молочной железы. Но с использованием разработанных нами методов наша оценка рака молочной железы для женщин восточноазиатского происхождения является более эффективной, чем опубликованная оценка для европейских женщин. Так что это хороший пример, когда мы смогли использовать данные и умные методы для улучшения производительности в родословных, но это проблема для области.

Тяга к биотехнологиям

ЛОРЕН: Питер, вы начали это исследование, создав эти полигенные показатели риска в своей академической лаборатории, но теперь вы создали эту компанию, Genomics PLC. Мне любопытно, как вы решили сделать этот переход из академии в промышленность.

ПИТЕР: Мне посчастливилось оказаться в центре многих крупных открытий последних 10–15 лет в нашем понимании генетической изменчивости и ее роли в болезнях. Но около 5 или 6 лет назад я понял, что, несмотря на невероятный прогресс в наших научных знаниях о вариантах, это очень мало повлияло на здравоохранение. Почти каждая статья, которую я написал, каждое выступление, которое я произнес, каждая заявка на грант, я бы сказал в начале и в конце, это действительно интересно и повлияет на пациентов. Но пока мы говорили об этом, этого просто не происходило.

Мне становилось все яснее и яснее, что это потому, что было много проблем, связанных между наукой и созданием чего-то, что действительно меняет здравоохранение. Осознав это, вместе с рядом моих коллег мы основали Genomics PLC, чтобы делать две вещи. Один из них заключался в том, чтобы продолжать заниматься наукой на самом передовом мировом уровне. А другой заключался в том, чтобы решить очень сложные, а в некотором смысле даже более сложные задачи перехода от науки к здравоохранению. 

Поэтому мы взяли группу лучших и самых ярких умов в нашей области, сформировали их и организовали стартап. И затем мы продолжили заниматься выдающейся наукой, разрабатывая продукты и выясняя, как внедрить эти продукты в системы здравоохранения. Подумайте обо всех таких элементах, как экономика здравоохранения, цепочки поставок и клинические операции, и, знаете, о программной части продукта, чтобы сделать эту разницу.

Если мы сможем просмотреть наши данные и найти генетический вариант, действие которого в целом такое же, как у лекарства, о котором вы думаете, тогда мы сможем посмотреть на людей, у которых есть этот генетический вариант, и посмотреть, каковы последствия.

ЛОРЕН: Почему вы не можете делать это в академических кругах? Что такого в системе, которая существует в академических кругах, что мешает вам сделать этот переход в приложение?

ПИТЕР: Я думаю, есть несколько факторов. Одним из них является система мотивации. Я думаю, что и то, что люди находят вознаграждением индивидуально, и то, что вознаграждает система, — это публикации или научные работы. Поэтому естественно сделать это, а затем остановиться и перейти к следующему научному разделу, вместо того, чтобы пытаться применить его на практике. 

Другой, я думаю, касается набора навыков. Проблемы, связанные с фактическим производством программного обеспечения стандарта, которое будет работать в среде продукта, с экономикой здравоохранения, обеспечением развития бизнеса, чтобы внедрить его в систему здравоохранения. Это далеко за пределами набора навыков большинства ученых. Чтобы решить эти проблемы и заставить эту часть работать, нужны различные виды навыков.

ЛОРЕН: Я думаю, что некоторые люди думают о том, чтобы стать профессором, как о последнем шаге на пути. Но вы могли бы даже думать об этом как о следующем шаге — стать профессором, сделать открытие, а затем решить, какое открытие, какое открытие вы действительно хотите использовать и превратить в реальный продукт — это другой способ думать об академическом пути. . 

Коммерциализация инструмента для генетического анализа

LAUREN: Говоря о вашей компании, мне любопытно, как вы превращаете что-то вроде оценки полигенного риска в продукт?

ПИТЕР: Хороший вопрос. Как вы можете себе представить, это то, о чем мы думаем довольно много. Наша компания была основана на предпосылке, что большие объемы данных, связывающие генетические вариации с результатами у людей, в сочетании с умными алгоритмами станут действительно мощным инструментом. Вот такой у нас основной ресурс. 

Мы используем это в двух разных направлениях. Один из них занимается открытием лекарств, чтобы попытаться изучить биологию, чтобы найти лучшие мишени для лекарств. И другая часть связана с прогнозированием риска, полигенными показателями риска. Сейчас мы находимся на стадии проведения исследований по внедрению. Вместе с Национальной службой здравоохранения мы запускаем пилотный проект по сердечно-сосудистым заболеваниям именно в том случае, который мы обсуждали ранее, чтобы добавить генетику в текущие инструменты прогнозирования риска, чтобы увидеть, как это работает. В США мы уже работаем с рядом систем здравоохранения. Мы работаем с Тайваньская инициатива точной медицины. 

Я думаю, что кроме этого, стоит реализовать одну или две крупномасштабные инициативы по охране здоровья населения с видением того, что через 5 или 10 лет такой подход станет гораздо более рутинным. Не только в Великобритании и США, но и в целом в системах, где доступно здравоохранение, потому что генетическая часть этого довольно дешева на человека по сравнению с другими расходами на здравоохранение на человека. И это дает вам прогнозы по многим заболеваниям. Поэтому мы уделяем большое внимание переходу от науки к этим продуктам.

ЛОРЕН: Итак, прямо сейчас вы работаете над внедрением показателей полигенного риска в их клинические системы. Но вы также упомянули, что можете использовать геномику для разработки лекарств.

ПИТЕР: Это параллельная часть, которая восходит к каждому из этих вариантов, оказывает небольшое влияние на риск для человека, потенциально рассказывает нам историю о ключевой части биологии этого заболевания. Итак, статины нацелены на ген под названием HMG-CoA-редуктаза. Есть генетические варианты которые немного набирают этот ген вверх или вниз. Так что, если у вас есть вариант, который немного снижает его, это похоже на то, что вы всю жизнь принимали слабый статин. Можно посмотреть и увидеть, что эти люди на самом деле меньше болеют сердечными заболеваниями. Итак, если мы сможем просмотреть наши данные и найти генетический вариант, действие которого в целом такое же, как у лекарства, о котором вы думаете, тогда мы сможем посмотреть на людей, у которых есть этот генетический вариант, и посмотреть, каковы последствия.

ВИНИТА: Те мишени, которые описал Питер и для которых у нас есть генетические данные, показывающие, что естественные варианты в популяции изменяют риск заболевания для этой мишени, теперь описываются как генетически лишенный риска мишени болезней человека. На самом деле есть несколько действительно хороших статей, в которых рассматривались лекарства, которые прошли клинические испытания за последние несколько лет, и рассматривалась вероятность успеха этих лекарств, стратифицированная по тому, была ли цель генетически лишенной риска или цель, назначенная другим способом.

Теперь у нас есть доказательства того, что лекарства против этих генетически не подверженных риску целей просто с большей вероятностью преуспеют в клинических испытаниях.

ПИТЕР: Люди называют это природным клиническим испытанием, и это полезный способ думать об этом.

ЛОРЕН: По сути, вы используете свой обширный ресурс геномики, чтобы помочь вам определить хорошие цели для будущих лекарств. 

Выводы: будущее генетического тестирования в клинике

ЛОРЕН: Давайте завершим разговор общим выводом о растущей роли генетического тестирования в клинике.

ПИТЕР: Системы здравоохранения испытывают все большую нагрузку и давление из-за растущие расходы. Одна из причин этого заключается в том, что мы склонны обращаться за медицинской помощью на более поздних стадиях болезни. И один из способов решения этой проблемы — стать намного лучше в предотвращении болезней в целом или в раннем вмешательстве. Геномная профилактика позволяет нам выявлять лиц с повышенным риском заболевания, вмешиваться на ранней стадии и более эффективно проводить скрининг. Это намного лучше для пациентов, потому что у них будут лучшие результаты. Это намного лучше для систем здравоохранения, поскольку существенно снижает затраты в долгосрочной перспективе.

ВИНИТА: Я бы сказала, что этот сдвиг происходит из-за того, что генетика редко бывает полезной, редко используется, редко упорядочивается, к тому, чтобы быть вершина эпохи когда мы, наконец, готовы использовать эту информацию так же, как мы использовали все виды другой неточной, но полезной информации в клинической медицине. Так что я очень рад видеть работу, которую Питер и другие команды делают по всему миру, чтобы сделать геномику мейнстримом.

Опубликовано: 7 июля, 2022