Новая терапия рака — это брак, заключенный на небесах.
С одной стороны, это CRISPR, технология редактирования генов, которая покорила генную инженерию. Другой — терапия под названием CAR-T, которая превращает нормальные иммунные клетки в суперсолдат, которые охотятся на определенные виды рака.
Ученые давно пытались объединить эти два больших достижения в «опасную зону» для рака — клеточный истребитель, который выслеживает конкретные раковые клетки и перехватывает у них, кашель, дыхание. (Top Gun, кто-нибудь?)
Идея относительно проста: CAR-T использует генную инженерию, чтобы наделить иммунные клетки расширенными возможностями отслеживания, нацеленными на определенный тип рака. CRISPR — это инструмент, который вставляет эти отслеживающие гены в иммунные клетки.
Но на практике дуэт — это «самая сложная терапия из когда-либо существовавших».
Генетические изменения предназначены для борьбы с собственным раком человека, и каждая из его опухолей усеяна определенным набором белков. Теперь, в исследовании в журнале Nature, группа из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе проверила лечение на 16 людях с различными видами рака, такими как рак груди или толстой кишки. С помощью специального алгоритма ученые создали бригаду генно-инженерных иммунных клеток, способных нацеливаться и уничтожать конкретный тип рака у каждого человека. Эти клетки могут нацеливаться на персонализированные белковые мишени, щадя здоровые ткани.
В течение нескольких недель команда обнаружила, что отредактированные иммунные клетки настолько проникли в раковые ткани, что сконструированные клетки составили 20 процентов образца рака. Это не серебряная пуля — это первое испытание просто для оценки безопасности. Но это показывает, что совместная работа CRISPR и CAR-T возможна у больных раком. Исследование является первым шагом к потенциальному пересмотру существующих методов лечения рака, делая их более персонализированными и эффективными и вызывающими меньше побочных эффектов.
«Вероятно, это самая сложная терапия, когда-либо предпринятая в клинике», — сказал автор исследования доктор Антони Рибас из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. «Мы пытаемся создать армию из собственных Т-клеток пациента».
Дилемма рака
Раковые клетки чрезвычайно умны.
Как и все клетки, раковые клетки покрыты белковой оболочкой снаружи своей мембраны. Некоторые белки маскируют их под здоровые клетки. Другие отдают. Основная цель искоренения раковых клеток состоит в том, чтобы сосредоточиться на этих уникальных «маяках» раковых белков, которых нет в здоровых клетках. Это позволяет уничтожить рак, оставив нормальные клетки в покое.
От химиотерапии до иммунотерапии, мы нанесли хороший удар по нацеливанию на опухоли. Нет никаких сомнений в том, что лечение спасло жизни. Но методы лечения также наносят серьезный ущерб организму, в основном потому, что они не могут отличить рак от других быстрорастущих клеток, таких как стволовые клетки.
«У пациентов с раком, которых мы видим в клинике, в какой-то момент иммунная система как бы проигрывала битву, и опухоль росла», — сказала автор исследования доктор Стефани Мандл, главный научный сотрудник PACT Pharma в Южном Сан-Франциско, Калифорния.
Так что же нам делать? Войдите в Т-клетку.
«Иммунная система человека уникально подходит» для искоренения рака при сохранении других клеток, заявила команда. Т-клетки, часть иммунной системы, являются особенно хорошими убийцами, которые могут выслеживать рак с помощью белка «подзорной трубы», называемого Т-клеточным рецептором или TCR. Думайте о TCR как о совершенной биологической камере наблюдения: она может обнаружить только одну мутацию ДНК, которая отмечает превращение клетки в раковую.
Проблема в том, что эти иммунные клетки легко подавляются: при более чем 24,000 XNUMX различных мутаций при раке Т-клетки не могут справиться со всеми из них. CAR-T — это способ повысить их способность распознавать определенные мутации. Эти белки, получившие название «неоантигены», помечают раковые клетки, потому что их нет в нормальных. Перевод? Неоантигены являются идеальной мишенью для CAR-T.
Охота начинается
Команда начала с двух образцов от каждого пациента: один из опухоли, а другой из крови. Это звучит странно, но клетки крови предоставили «чистый лист» нормальных генетических данных в качестве фона, на котором исследователи могли выследить мутировавшие гены в образце рака. Результатом стал удивительный шведский стол мутаций, до 500 у некоторых пациентов.
«Мутации различны при каждом раке», — сказал Рибас.
Имея данные, команда использовала алгоритм для разработки нескольких потенциальных целей терапии CAR-T — неоантигенов или neoTCR. Каждый из них был специально выбран, чтобы вызвать атаку Т-клеток, в результате чего была создана команда CAR-T с более чем 175 новыми мишенями белка раковых клеток.
Хотя это рискованное дело. CAR-T переписывают иммунную систему организма, что может привести к серьезным побочным эффектам. Команда хорошо осведомлена: сначала они протестировали кандидатов на neoTCR в здоровых донорских Т-клетках в чашках Петри, чтобы в конечном итоге установить три раковых мишени на пациента. Другими словами, у каждого пациента были сконструированы Т-клетки, нацеленные на три раковых участка.
Введите CRISPR. Команда взяла кровь у каждого пациента и выделила их Т-клетки. Затем они обработали клетки CRISPR, чтобы уничтожить два гена, связанных с иммунитетом, и вставили те, которые кодируют neoTCR. Это биологическая приманка: недавно усиленные CAR-T теперь, теоретически, являются преданными охотниками за раком, которые не причинят вреда нормальным клеткам.
В целом, это был довольно быстрый процесс: команда увеличила популяцию инженерных ячеек суперсолдат всего за 11 дней. После того, как пациенты принимали лекарства, чтобы ограничить их нормальное количество иммунных клеток, команда ввела в их тела искусственные клетки, борющиеся с раком. Взяв несколько проб крови, команда обнаружила большое количество отредактированных клеток, циркулирующих в их крови и расположенных вокруг их отдельных опухолей.
Твердый путь
Испытание было в основном для оценки безопасности. Но пациенты, похоже, пошли на пользу. Через месяц после вливания у пяти человек рак стабилизировался, то есть их опухоли не росли, и только у двоих наблюдались иммунные побочные эффекты от лечения.
«Это исследование… важно, так как оно является первым испытанием на людях при солидных раковых заболеваниях, демонстрирующим использование специфичных для пациента Т-клеток, сконструированных с помощью CRISPR, которые способны идентифицировать специфические антигены или «флажки» на опухолевых клетках пациента, побуждая их убивать. их», — сказал доктор Астеро Клампатса из Института исследования рака в Лондоне, который не участвовал в исследовании.
Хотя CAR-T добился ошеломляющего успеха в лечении опухолей крови, технология столкнулась с трудностями, когда речь идет о солидных опухолях при большинстве видов рака, таких как рак молочной железы, легких или желудка.
В исследовании не представлено окончательное лекарство. У одного пациента была иммунная реакция с лихорадкой и потерей лейкоцитов. Другой испытал временное воспаление в мозгу, которое привело к проблемам при ходьбе и письме, но они быстро выздоровели после лечения. И хотя высокий уровень сконструированных Т-клеток коррелирует с некоторыми, но не со всеми видами рака, которые уменьшились в размерах, пока неизвестно, как терапия может способствовать долгосрочному выздоровлению.
Тем не менее, пока команда полна надежд.
Глядя вперед на следующее поколение CRISPRed CAR-T, команда представляет себе клетки, которые метаболически оживают по мере того, как поблизости растет опухоль, предупреждая организм о потенциальном раке. Другая идея состоит в том, чтобы защитить генетически модифицированные клетки от войны с раком. Опухолевые клетки могут посылать сигналы, которые подавляют иммунные клетки — генетический барьер может дать нам преимущество, позволяя сконструированным клеткам существовать дольше, поскольку они патрулируют тело в поисках признаков рака.
Это идеи, над которыми работает команда. Но на данный момент «было бы интересно посмотреть, будет ли эта терапия применяться в более крупном испытании, где можно будет дополнительно проверить эффективность, а также экспериментальные протоколы», — сказал Клампаца.
Изображение Фото: Раскрашенная сканирующая электронная микрофотография Т-клетки. НИАД
