Что синтетические эмбрионы могут и чего не могут делать сейчас и в будущем

Магдалена Зерницка-Гетц — профессор биологии и биологической инженерии Калифорнийского технологического института и профессор биологии и развития стволовых клеток Кембриджского университета.

В этом интервью мы обсуждаем последние достижения в области технологий, которые позволяют нам использовать стволовые клетки для создания эмбрионоподобных структур с мозгом и даже с бьющимся сердцем в тарелке. Мы исследуем, как устроены эти «синтетические» эмбрионы, и пределы их сходства с естественными эмбрионами, выращенными из оплодотворенных яйцеклеток. Она также объясняет, как они могут помочь нам понять, почему беременность терпит неудачу, как создавать органы с нуля и даже как омолаживать стареющие тела. Но сначала она раскрывает ключевую мысль, которая позволила нам выращивать эти модели эмбрионов в чашке дольше, чем когда-либо прежде: клетки, из которых будет состоять тело, не могут делать это в одиночку.

---

Что такое синтетический эмбрион и для чего его можно использовать?

БУДУЩЕЕ: Для начала, можете ли вы объяснить, что такое синтетический эмбрион?

МАГДАЛЕНА ЗЕРНИЦКА-ГЕТЦ: Честно говоря, мне не очень нравится этот термин. Это сбивает с толку, потому что люди будут задаваться вопросом, из чего это сделано? 

Но мы используем его, потому что это ярлык сказать, что мы синтезировали подобную эмбриону структуру из строительных блоков. В нашей лаборатории мы используем три типа строительных блоков. Один строительный блок отражает стволовую клетку для каждого отдельного типа клеток, которые будут строить наше взрослое тело. Она называется эмбриональной стволовой клеткой. А два других строительных блока — это стволовые клетки для так называемых внеэмбриональных структур. Один из них известен, это плацента. Это та, которая соединяет младенца с телом матери, через которую малыш будет питаться. Вторая из этих внеэмбриональных структур менее известна, но она называется желточным мешком. Это своего рода мешок, в котором будет расти эмбрион.

В целом, что мы могли бы сделать с синтетическими моделями эмбрионов?

Так, например, мы показали, что эти модели можно использовать для понимания функции определенных генов, которые имеют решающее значение для некоторых стадий развития. Мы знаем, например, что есть ген, который важен для развития мозга и глаз. Но мы не знаем точно, как он функционирует на реальных моделях мышиных эмбрионов, потому что мы не можем так точно проследить весь процесс от начала до конца. Итак, теперь вы можете использовать эмбриональные стволовые клетки, в которых вы можете удалить этот ген и узнать больше о стадии развития, в которой этот ген важен и для чего. Вы также можете устранить эти гены в разные моменты времени и увидеть последствия. 

Он не сможет расти и развиваться, как мы, но он может дать нам важное понимание фрагментов жизни, которые в данный момент представляют собой полную загадку.

Мы также можем посмотреть на роль конкретной среды или конкретных метаболитов. Например, беременным женщинам рекомендуется принимать фолиевую кислоту, так как она способствует развитию нервной системы. Но на каком именно этапе важно, что это реально делает? 

Есть ли возможность лучше понять, почему так много беременностей заканчивается очень рано, учитывая, что эти модели имитируют одни и те же ранние стадии развития? 

Да, конечно. Очень важно понимать, что большинство беременностей прерываются в то время, когда мы даже не знаем, что беременны. Первые две недели разработки очень хрупкие, потому что есть важные вехи, которые должны быть достигнуты в нужное время. 

Во-первых, мы должны произвести стволовые клетки для этих трех тканей, о которых я говорил, двух внеэмбриональных и одной эмбриональной. Мы должны создавать их правильно, а затем эти ткани должны взаимодействовать друг с другом. Но время тоже имеет значение. Нельзя продлевать беременность, скажем, до 15 месяцев. Это показывает, что определенные вехи должны быть достигнуты в определенные моменты времени.

Только один тип стволовых клеток действительно строит тело, а два других являются направляющими силами, немного похожими на мать и отца.

Поэтому, когда эти вехи развития происходят неправильно, задерживаются или происходят слишком рано, эмбрионы абортируются. Или когда связь между этими тремя типами клеток каким-то образом ненормальна или вообще не происходит, эмбрионы снова становятся абортированными. Вот почему так много беременностей не удается. Так что теперь, с этими моделями, мы можем изучить, как мы можем защитить ребенка в теле матери. Это надежда, и это очень важная мотивация для меня. 

Однако я хочу подчеркнуть, что сейчас мы говорим о синтетических моделях эмбрионов мышей. Но очевидно, что это своего рода прототип для построения трехмерных моделей человеческого эмбриона, но даже тогда это не был бы настоящий человеческий эмбрион. Он не сможет расти и развиваться, как мы, но он может дать нам важное понимание фрагментов жизни, которые в данный момент представляют собой полную загадку.

Итак, где мы находимся с моделями синтетических эмбрионов человека или даже с культивированием человеческих эмбрионов in vitro?

Так что моделей человеческих эмбрионов пока нет. Насколько мне известно, еще не существует целостной эмбрионоподобной структуры, построенной из стволовых клеток человека. Когда мы начали создавать модели мышиных эмбрионов на основе стволовых клеток, многие люди спрашивали, почему мы не делаем этого с человеческими стволовыми клетками, и я уверен, что многие из моих коллег пытаются построить аналогичную модель с использованием человеческих стволовых клеток. Но это не тривиально. Во-первых, стволовые клетки человека и мышиные стволовые клетки развиваются по-разному. Для содержания в культуре им нужны разные условия. Чтобы действительно убедиться, что мы знаем, как это сделать, модель мыши будет прототипом. 

Тем не менее многие люди, включая нас, использовать человеческие стволовые клетки в культуре для создания трехмерных тканей или фрагментов эмбрионов. Мы используем их, чтобы понять, например, как формируется амниотическая полость (замкнутый мешок, содержащий амниотическую жидкость). Сможем ли мы исправить его развитие, когда оно пойдет не так?

Но это лишь фрагмент человеческого эмбриона, модель на ранних стадиях имплантации в стенку матки. Прямо сейчас мы можем культивировать человеческие эмбрионы только до так называемого 14-го дня, это предел, где мы не можем пройти. 

Создание эмбрионоподобных структур в лаборатории

Это увлекательно. Итак, как создать синтетический эмбрион мыши?

Способ, которым мы создаем эти синтетические модели эмбрионов в нашей лаборатории, уникален. Мы разработали этот подход, поняв, как эмбрион строится в естественной жизни, и мы используем уроки эмбриона, чтобы имитировать этот процесс в лаборатории в чашке Петри. 

Поэтому мы используем три типа стволовых клеток. Мы пытаемся соединить их в правильных пропорциях, создать правильную среду, чтобы три типа клеток и клетки, которые из них возникнут, были счастливы и желали общаться друг с другом. 

Вот что важно: использовать три типа клеток, а не один, потому что обычно развитие происходит посредством взаимодействия между тремя типами клеток. Только один тип стволовых клеток действительно строит тело, а два других являются направляющими силами, немного похожими на мать и отца.

Я никогда раньше не описывал это таким образом, но вы можете думать об этом таким образом, потому что эти два других типа клеток предоставляют инструкции и сигнальную информацию, но они также строят своего рода дом для питания эмбриона.

Давайте немного отмотаем назад. За последние несколько лет в этой области достигнут значительный прогресс. Можете ли вы сказать мне, какие действительно важные вехи были достигнуты с точки зрения достижения прогресса в создании этой модели эмбриона?

Я должен сказать два факта, которые хорошо известны. Во-первых, эмбриональные стволовые клетки можно поддерживать в культуре и неограниченно размножать в культуре. Это было открытие Мартина Эванса, получившего за него Нобелевскую премию. Мы знали, что если взять несколько таких клеток и соединить их с эмбрионом, они смогут внести свой вклад в ткани взрослого человека.

Итак, мы знали, что стволовые клетки обладают магическим потенциалом. Но чего мы не знали и что было прорывом около 10 лет назад, так это то, сможем ли мы создавать эмбрионы исключительно из этих клеток, без эмбриона-хозяина. Конечно, это было не внезапно, а шаг за шагом. Но мы узнали, как это делать, сначала наблюдая за тем, как это делает эмбрион.

Существует очень ранняя стадия развития, называемая стадией имплантации эмбриона, о которой мы очень мало знаем, особенно у людей. Первые несколько дней разработки перед этим этапом довольно хорошо проработаны. Три типа клеток, о которых я говорил, возникают в течение первых нескольких дней. 

[Эти] модели важны для нас не только для понимания эмбриогенеза, но также важны для понимания генезиса конкретных тканей, из которых состоят наши взрослые органы. Мы пытаемся определить основные правила, которые должны быть выполнены.

После того, как эти три типа клеток сформированы, они начинают общаться друг с другом. Но то, как они общаются, было малоизвестно, потому что это время, когда эмбрион вторгается в тело матери, во время процесса, называемого имплантацией. Мы не могли имитировать этот процесс in vitro, поэтому не могли его наблюдать. Итак, нашим первым шагом была разработка способа культивирования реальных эмбрионов, мыши и человека, на этом этапе. в лаборатории.

Как только мы смогли этого добиться, мы смогли следить за клетками, маркировать их и отслеживать их, чтобы определить время, когда они размножаются и взаимодействуют друг с другом. Когда мы проследили за этими событиями, мы поняли, что теперь мы знаем достаточно, чтобы иметь возможность имитировать эти события со стволовыми клетками, представляющими три ткани. 

Это было путешествие, и первой и самой важной вехой было выяснить, как это делает эмбрион. В частности, понимая, что эмбрион получает инструкции от двух внеэмбриональных тканей. Уже, мы построили пять моделей, добавляя различные комбинации внеэмбриональных клеток к эмбриональным. первая модель был опубликован в 2014 году, а последняя модель была только что опубликованный.

Расскажите мне об этом следующем шаге. Что было достигнуто с помощью этой новой модели с точки зрения того, насколько далеко развиваются эмбрионы и что вы можете в них увидеть? И как они выглядят по сравнению с оплодотворенной яйцеклеткой, которая развивается в эмбрион?

Последняя модель теперь развивается до того момента, пока не сформируются голова, сердце и сомиты (сегменты вдоль осей тела). Это невероятно, потому что мы не были уверены, будут ли эти эмбрионоподобные структуры достаточно хороши для достижения этих вех. Все прародители мозга есть, а структура сердца бьется и перекачивает кровь. 

Уроки раннего эмбриона также могут научить нас, как омолаживать ткани, потому что эмбриональные ткани являются молодыми тканями.

Так насколько же они похожи на естественные эмбрионы? Они очень похожи, но не идентичны. Это очень интересно, потому что тогда вы можете проследить развитие почти идентичных и неидентичных моделей, чтобы понять основные принципы, которым мы должны следовать, чтобы сделать конкретный тип ткани или органа совершенным.

Вот почему эти модели важны для нас не только для понимания эмбриогенеза, но и для понимания генезиса конкретных тканей, из которых состоят наши взрослые органы. Мы пытаемся определить основные правила, которые должны быть выполнены для того, чтобы эти события были выполнены должным образом. Вы можете начать разбираться в том, что происходит, и, поскольку вы позволяете эмбриону строить себя, вы можете проработать механизмы этого процесса и понять, когда они идут не так, как надо.

К чему могут привести синтетические эмбрионы

Расскажите мне немного больше о том, что вы лично хотите сделать с этими моделями. Есть ли конкретные вопросы или проблемы, которые вы хотите решить?

Мои основные интересы двояки. Во-первых, понять, как создается жизнь. Итак, я использую эту модель, чтобы попытаться по-настоящему понять эту загадочную фазу жизни, когда клетки впервые общаются друг с другом, чтобы построить что-то столь же сложное, как мы сами. Но это также время, когда большинство беременностей терпит неудачу. Если мы сможем понять это, мы сможем в будущем помочь предотвратить эти неудачи. Это наша надежда.

Это немного похоже на то, как построить дом, верно? Вы не полагаетесь на строительные блоки, чтобы разобраться в себе.

Уроки раннего эмбриона также могут научить нас, как омолаживать ткани, потому что эмбриональные ткани являются молодыми тканями. Таким образом, это учит нас строить наши органы и ткани. Надеюсь, знания из этих исследования — шаг за шагом — будут использоваться для трансплантации органов или восстановления органов в наших взрослых телах, когда они откажут.

Существуют ли препятствия, технические или в нашем научном понимании, которые сдерживают разработку и использование этих моделей?

Ага, есть, в основном вокруг технологии создания эмбрионоподобных структур. Когда мы объединяем эти три типа стволовых клеток, мы полагаемся на силы между ними, чтобы создать правильный эмбрион. Иногда это идет хорошо, иногда это не идет хорошо. Мы видим эту изменчивость структур. Итак, нам придется разработать инструменты, чтобы лучше контролировать эти события. 

Например, на этой конференции, которую я сейчас посещаю, я провел время, обсуждая оптогенетику с коллегой. Используя свет, он может стимулировать определенные реакции клетки. Итак, можем ли мы использовать эти оптогенетические подходы, чтобы управлять процессом самоорганизации? 

Каким образом направлять процесс?

Для разработки конкретных событий. Например, когда мы думаем о создании тканей и органов, которые могут заменить поврежденные, чтобы сделать это эффективно, нам нужно понять, как мы можем их сконструировать. Это немного похоже на то, как построить дом, верно? Вы не полагаетесь на строительные блоки, чтобы разобраться в себе. Или, если бы здание было далеко от совершенства, это было бы неприемлемо. Мы хотели бы направлять процесс строительства, чтобы обеспечить контроль качества. 

Итак, мы еще не способны быть инженерами или архитекторами. Вместо этого мы пытаемся создать среду, в которой эмбрион может построить себя, понять этот процесс и следовать ему, помогать ему или мешать ему. Но мы еще не находимся в процессе тканевой инженерии. Тканевая инженерия очень и очень важна, и за ней будущее замены органов. Так много пациентов ждут пересадки печени или других органов, которые отказывают, и это действительно трагедия. Если мы сможем создавать и восстанавливать эти органы, используя знания, полученные в результате наших исследований, это будет просто невероятно. То, чем мы занимаемся и чем занимаются многие мои коллеги — так называемая биоинженерия тканей, — это то, к чему мы стремимся в будущем.

Опубликовано: 30 августа, 2022