Vse žive celice se napajajo tako, da energijske elektrone usmerjajo z ene strani membrane na drugo. Membranski mehanizmi za dosego tega so v nekem smislu tako univerzalna značilnost življenja kot genetska koda. Toda za razliko od genetske kode ti mehanizmi niso povsod enaki: dve najpreprostejši kategoriji celic, bakterije in arheje, imata membrane in proteinske komplekse za proizvodnjo energije, ki so kemično in strukturno različne. Zaradi teh razlik je težko ugibati, kako so prve celice zadovoljile svoje energetske potrebe.
Ta skrivnost je vodila Nick Lane, profesor evolucijske biokemije na University College London, do neortodoksne hipoteze o izvoru življenja. Kaj pa, če je življenje nastalo v geološkem okolju, kjer so elektrokemični gradienti čez drobne ovire nastali naravno in podpirali primitivno obliko metabolizma, medtem ko so se celice, kot jih poznamo, razvijale? Mesto, kjer bi bilo to mogoče, se je pokazalo samo od sebe: alkalne hidrotermalne odprtine na globokem morskem dnu, znotraj visoko poroznih kamnitih formacij, ki so skoraj podobne mineraliziranim spužvam.
Lane je raziskal to provokativno idejo v sorta revije članki, dotaknil pa se ga je tudi v nekaterih svojih knjigah, kot npr Bistveno vprašanje, kjer je zapisal: "Presnovo ogljika in energije poganjajo protonski gradienti, točno to, kar so zračniki zagotovili brezplačno." Idejo za širšo javnost podrobneje opisuje v svoji zadnji knjigi, Transformer: Globoka kemija življenja in smrti. Po njegovem mnenju je metabolizem osrednjega pomena za življenje in genetske informacije izvirajo iz njega naravno in ne obratno. Lane verjame, da se posledice tega preobrata dotikajo skoraj vseh velikih skrivnosti v biologiji, vključno z naravo raka in staranjem.
Laneova teorija je še vedno le ena izmed mnogih na razpokanem področju študij o izvoru življenja. Veliko, če ne večina znanstvenikov stoji za teorijami, s katerimi se je začelo življenje samorazmnoževalne mešanice of RNA in druge molekule, in da je nastal na Zemljini površini ali blizu nje, hranjen s sončno svetlobo. Študije hidrotermalnih vrelcev kot lončkov za življenje so se v zadnjih desetletjih močno povečale, vendar nekatere od njih dajejo prednost vulkanski žarki v sladki vodi, ne globokih odprtin na morskem dnu. Čeprav Laneova razlaga ne odgovarja na vsa vprašanja o tem, kako se je življenje začelo, obravnava težka vprašanja o tem, kako je lahko prišlo do energetsko intenzivne sinteze beljakovin in drugih bistvenih biomolekul.
Raziskovanje o tem, kako je potreba po energiji vplivala in omejevala razvoj življenja, je bila vedno osrednja tema Laneove kariere tako kot znanstvenika – z več kot 100 članki v recenziranih revijah – kot znanstvenega pisca. Lane je leta 2015 prejel nagrado Biochemical Society Award za svoje prispevke k znanostim o življenju, leta 2016 pa mu je Royal Society of London podelila svojo Nagrada Michaela Faradaya za odličnost pri posredovanju znanosti javnosti.
Quanta nedavno govoril z Laneom na njegovem domu v Londonu prek videokonference. Intervju je bil zgoščen in urejen zaradi jasnosti.
Vaša knjiga trdi, da tok energije in snovi strukturira razvoj življenja in je metabolizem "prikliče gene v obstoj." Kateri je najbolj prepričljiv razlog za mnenje, da se je najprej razvil metabolizem, ne genetske informacije?
Puristični pogled na »najprej informacijo« je svet RNK, kjer neki proces v okolju tvori nukleotide, nukleotidi pa gredo skozi proces, zaradi katerega se povežejo v polimerne verige. Potem imamo populacijo RNA, ki izumijo vse, ker so sposobne tako katalizirati reakcije kot kopirati same sebe. Toda kako so potem RNK izumile ves metabolizem, celice, prostorsko strukturo in tako naprej? Geni tega pravzaprav ne počnejo niti danes. Celice izvirajo iz celic in geni gredo zraven. Zakaj bi torej geni to storili na samem začetku?
In kako bi to storili? Recimo, da je na biokemični poti 10 korakov in noben korak sam po sebi ni veliko uporaben. Vsak izdelek na poti bi moral biti uporaben, da bi se razvijal, kar pa ne drži. Zdi se, da je tako težko razviti celo eno pot.
Kakšna je alternativa?
Druga možnost je, da se te stvari zgodijo spontano pod ugodnimi pogoji in da dobite zelo majhne količine interkonverzije iz enega intermediata v drugega intermediata po vsej tej celotni poti. Ne bi bilo veliko in ne bi bilo zelo hitro v primerjavi z encimsko kataliziranimi reakcijami, vendar bi bilo tam. Potem, ko se gen pojavi na neki poznejši stopnji, lahko katalizira katerega koli od teh korakov, kar bo pospešilo celotno pot.
To olajša težavo. Vendar pa daje tudi to vznemirljivo napoved, da je treba dati prednost vsej kemiji na tej poti. In potem to rečete za drugo pot in še eno, in postaja vse bolj strašljiva trditev, da je jedro biokemije termodinamično naklonjeno v odsotnosti genov.
Pred šestimi ali sedmimi leti tega položaja ni bilo lahko obdržati, ker zanj res ni bilo dokazov. Toda od takrat je bilo dokazano, da se vsaj tri ali štiri od teh poti odvijajo spontano in na nizkih ravneh v laboratoriju. Niso vse poti dokončane, pojavljajo pa se vmesni koraki. Začne izgledati, kot da ni nerazumno trditi, da so geni nastali v svetu, kjer smo že imeli precej sofisticiran proto-metabolizem.
Pogovorimo se o tem, kako bi se proto-metabolizem lahko razvil v globokomorskih hidrotermalnih izvirih. Kaj je v zvezi z ventilacijskim okoljem, zaradi česar mislite, da je dalo prednost začetkom tega, kar imenujemo Krebsov cikel, presnovni proces, ki črpa energijo iz ogljikovih hidratov, maščob in beljakovin?
Začnimo s tem, s čimer se začne življenje: z vodikom in ogljikovim dioksidom, ki ne reagirata zlahka. Kako jih življenje pripravi do odziva? Kot vidimo v mitohondrijih in nekaterih bakterijah, življenje uporablja električni naboj na membrani za prenos elektronov iz vodika na železove žveplove beljakovine, kot je feredoksin. Te majhne skupine železovih ionov in žveplovih ionov v središču starodavnih beljakovin so kot majhni minerali. Te minerale dobite v hidrotermalnih izvirih, dobite pa tudi ogljikov dioksid in vodik, v porozni kamnini pa so celo tanke pregrade z električnim nabojem.
Vprašanje je: ali ta struktura na odprtinah učinkovito poganja reakcijo med ogljikovim dioksidom in vodikom? In odgovor, ki ga v zadnjem letu ali dveh najdemo v laboratoriju, je da, res je. Ne dobimo veliko, vendar dobivamo več, ko začnemo optimizirati svoj proces, in vidimo, da nastajajo vmesni produkti Krebsovega cikla. In če vnesete nekaj dušika, dobite iste aminokisline, kot jih uporablja življenje.
Torej je ta kemija termodinamično naklonjena. Samo ti prvi koraki so neposlušni, vendar se zdi, da električni naboji na hidrotermalnem vrelu znižajo oviro za ta prvi korak, tako da se ostalo lahko zgodi. Dejansko imate neprekinjen tok hidrotermalnih tekočin, ki gredo skozi to elektrokemično reakcijo in pretvarjajo pline v okolju v bolj organske molekule, za katere si lahko predstavljate, da se stiskajo v celicam podobne pore, se strukturirajo v celicam podobne entitete in ustvarjajo več od sebe. To je zelo groba oblika rasti, vendar je v tem smislu življenjska.
Toda kako so potem te prve protocelice postale neodvisne od protonskih gradientov, ki so jih dobili brezplačno v hidrotermalnih vrelcih?
Veliko tega ostaja špekulativno, vendar se zdi, da je odgovor ta, da so za neodvisnost potrebni geni. In to je temeljno vprašanje: Kje in kdaj pridejo geni?
Pokazali smo, da teoretično, če uvedete naključna zaporedja RNA in domnevate, da lahko nukleotidi tam polimerizirajo, dobite majhne verige nukleotidov. Recimo, da je dolg sedem ali osem naključnih črk, brez kakršnih koli informacij. Obstajata dva načina, kako vam lahko to zdaj resnično pomaga. Eno je, da deluje kot predloga za več RNK: lahko oblikuje natančno kopijo istega zaporedja, tudi če to zaporedje ne vsebuje nobenih informacij. Toda druga stvar, ki jo načeloma lahko naredi, je, da deluje kot predloga za aminokisline. Obstajajo vzorci nespecifičnih biofizičnih interakcij med aminokislinami in črkami v RNA - hidrofobne aminokisline bodo bolj verjetno delovale s hidrofobnimi bazami.
Torej imate naključno zaporedje RNK, ki generira nenaključni peptid. In ta nenaključni peptid bi lahko po naključju imel neko funkcijo v rastoči protocelici. Lahko bi izboljšal ali poslabšal rast celice; lahko bi pomagalo RNA, da se podvoji; lahko se veže na kofaktorje. Potem imate izbiro za ta peptid in zaporedje RNA, ki ga je povzročilo. Čeprav gre za zelo rudimentaren sistem, to pomeni, da smo pravkar vstopili v svet genov, informacij in naravne selekcije.
Pravkar smo prešli iz sistema brez informacij v sistem z informacijami, s komaj kakršno koli spremembo v samem sistemu. Vse, kar smo naredili, je uvedba naključne RNA. Zdaj, ali je res? Pravijo, da je najlepše ideje mogoče ubiti z grdimi dejstvi. In morda ni res, vendar ima tako visoko razlagalno moč, da ne morem verjeti, da ni res.
Torej v hidrotermalnih vrelcih dobimo nekaj vmesnih produktov Krebsovega cikla. Toda kako so se potem vsi združili v cikel? Ali je pomembno, da to deluje kot cikel in ne kot linearna veriga reakcij?
Pogosto se osredotočamo na Krebsov cikel, ki znova in znova izvaja iste reakcije za ustvarjanje energije. Toda Krebsov cikel lahko deluje v obe smeri. V naših mitohondrijih odstranjuje ogljikov dioksid in vodik iz vmesnih molekul, da ustvari električni naboj na membrani za energijo. Pri mnogih starodavnih bakterijah pa deluje ravno nasprotno: uporablja električni naboj na membrani, da poganja reakcije z ogljikovim dioksidom in vodikom, da tvori te intermediate, ki postanejo predhodniki za izdelavo aminokislin, potrebnih za rast.
In ne le v starodavnih bakterijah – naše celice še vedno uporabljajo Krebsov cikel tudi za biosintezo. Že od štiridesetih let prejšnjega stoletja vemo, da lahko Krebsov cikel včasih teče nazaj v naših celicah in da se njegove vmesne molekule včasih uporabljajo kot predhodniki za izdelavo aminokislin. Naši mitohondriji uravnotežijo dva nasprotujoča si procesa, proizvodnjo energije in biosintezo, ki temeljita na potrebah naših celic. V tem je nekakšen jin in jang.
Krebsov cikel v resnici nikoli ni deloval kot pravi cikel, razen v najbolj energijskih celicah, kot so letalne mišice golobov, kjer so ga prvič odkrili. V večini celic je Krebsov cikel bolj podoben krožnemu križišču kot ciklu, pri čemer stvari vstopajo in izstopajo na različnih točkah. In to je krožišče, ki lahko poteka v obe smeri, tako da je kar neurejeno.
Kako je bil porast kisika povezan s prednostno smerjo presnovnega toka in razvojem prvih večceličnih živali?
Zdi se, da so se prve živali razvijale, ko je bila raven kisika večino časa zelo nizka. Plazili so se po blatu, ki je bilo polno sulfida, kot so plini v kanalizaciji. Ti prvi črvi so potrebovali nekaj kisika za plazenje, vendar so morali tudi razstrupiti ves ta sulfid in se spopasti z veliko ogljikovega dioksida v svojem okolju.
Zavedalo se mi je, da je edini način, da to storite, če imate različne vrste tkiv, ki opravljajo različna dela. Takoj, ko se plaziš, potrebuješ mišice in potrebuješ nekakšen dihalni sistem. To sta dve različni vrsti tkiva, od katerih mora eno zadrževati kisik in ga zagotoviti, ko ga potrebujete, drugo pa poskuša delovati v odsotnosti kisika. Svojo biokemijo morajo opraviti na različne načine, z različnimi tokovi skozi svoj Krebsov cikel. Nekako si prisiljen delati dve ali tri stvari hkrati.
Nasprotno pa je obstajala ta skrivnostna skupina preprostih organizmov, imenovana ediakarska favna. Živeli so približno 200 metrov globoko v oceanu in izumrli tik pred kambrijsko eksplozijo pred približno 540 milijoni let, ko je padla raven kisika v okolju. Ediakarska favna ni imela velike diferenciacije tkiv in so lahko biokemično naredili samo eno stvar naenkrat. Ko je raven kisika padla tik pred kambrijem, se niso mogli prilagoditi novim okoljem.
Toda takoj, ko imate več tkiv, lahko delate stvari vzporedno. Lahko uravnotežite to, kar to tkivo počne, s tem, kar to tkivo počne. Energije in biosinteze ne morete izvajati enako hkrati zelo preprosto — lažje je izvajati eno ali drugo. To nas prisili, da imamo različne metabolizme v različnih tkivih.
Diferenciacija tkiv torej ni le v tem, da imamo gene, ki pravijo: "To bo postalo jetra" ali "To bo postalo živčno tkivo." Omogoča življenjske sloge, ki prej preprosto niso bili mogoči, in prvim črvom je omogočil, da so prešli skozi slabe razmere, ki so pobile vse ostalo. Po tem se je zgodila kambrijska eksplozija. Ko se je raven kisika končno dvignila, so bili ti opevani črvi z več tkivi nenadoma edina predstava v mestu.
To je povezano z nekaterimi vašimi predstavami o raku. Od sedemdesetih let prejšnjega stoletja se večina biomedicinske ustanove, ki si prizadeva za zdravljenje in preprečevanje raka, osredotoča na onkogene. Vendar trdite, da rak ni toliko genomska bolezen kot presnovna. Lahko pojasnite zakaj?
Pred približno 10 leti je skupnost rakavih obolenj presenetila odkritje, da lahko pri nekaterih vrstah raka mutacije povzročijo, da deli Krebsovega cikla tečejo nazaj. To je bil pravi šok, ker se Krebsov cikel običajno uči, da se vrti le naprej za ustvarjanje energije. Toda izkazalo se je, da medtem ko rakava celica potrebuje energijo, potrebuje še bolj ogljikove gradnike za rast. Tako je celotno področje onkologije začelo videti ta preobrat Krebsovega cikla kot nekakšno presnovo, ki pomaga pri rasti rakavih celic.
To odkritje je povzročilo tudi reinterpretacijo dejstva, da rakave celice rastejo predvsem s tako imenovano aerobno glikolizo. Dejansko rakave celice preklopijo z izgorevanja kisika v svojih mitohondrijih za dihanje na fermentacijo za pridobivanje energije kot celice kvasovk, tudi v prisotnosti kisika. Ko je Otto Warburg poročal o tem pred skoraj 100 leti, se je osredotočil na energetsko plat. Toda skupnost raka zdaj vidi, da gre pri tej spremembi za rast. S preklopom na aerobno glikolizo za pridobivanje energije rakave celice sprostijo svoje mitohondrije za druge namene. Rakave celice imajo biosintetične mitohondrije za izdelavo gradnikov življenja.
Res je, da pri raku opazite mutacije onkogena. Toda raka ne povzroča le neka genetsko deterministična mutacija, ki prisili celice, da rastejo brez ustavitve. Pomemben je tudi metabolizem, ki zagotavlja ugodno okolje za rast. V tem smislu je rast pred geni.
Kaj nas dela bolj ranljive za raka, ko se staramo, če ni kopičenje mutacij?
Mislim, da vsaka poškodba dihanja, ki upočasni Krebsov cikel, poveča verjetnost, da se bo obrnil v biosintezo. Ko postajamo starejši in kopičimo vse vrste celičnih poškodb, je verjetnost, da bo ta osrednji del našega metabolizma začel nazadovati ali pa ne bo šel naprej tako učinkovito. To pomeni, da bomo imeli manj energije; pomeni, da se bomo začeli rediti, ker začnemo ogljikov dioksid, ki bi ga izdihnili, pretvarjati nazaj v organske molekule. Naše tveganje za bolezni, kot je rak, se poveča, ker imamo metabolizem, ki je nagnjen k takšni rasti.
Gerontološka skupnost o tem govori že 10 do 20 let. Največji dejavnik tveganja za bolezni, povezane s staranjem, niso mutacije; to je staro. Če bi lahko rešili temeljni proces staranja, bi lahko pozdravili večino bolezni, povezanih s staranjem. V mnogih pogledih se zdi nadvse preprosto. Ali bomo res nenadoma živeli do 120 ali 800? Ne vidim, da bi se to kmalu zgodilo. Ampak potem je vprašanje, zakaj ne?
Zakaj se staramo? Kaj povzroča vse večjo poškodbo celic?
V zadnjih petih ali šestih letih smo odkrili, da so vmesni produkti Krebsovega cikla močni signali. Torej, če se cikel upočasni in začne iti nazaj, začnemo kopičiti vmesne spojine in stvari, kot je sukcinat, začnejo iztekati iz mitohondrijev. Vklapljajo in izklapljajo na tisoče genov in spreminjajo epigenetsko stanje celic. Staranje odraža stanje vašega metabolizma.
Ponavadi pozabljamo, da presnova vključuje morda 20 milijard reakcij na sekundo, sekundo za sekundo, v vsaki celici v telesu. Sama količina molekul, ki se neprekinjeno transformirajo na vseh teh poteh, vključno prav do osrčja Krebsovega cikla, je neverjetna. To je neizprosna reka reakcij. Njegovega toka ne moremo obrniti, lahko pa upamo, da ga bomo malo bolje usmerili med bregove.
