"Vse oblike življenja na Zemlji imajo isti problem," je rekel Jonathan Kagan, raziskovalec imunologije v bostonski otroški bolnišnici. "In to se ukvarja z okužbo." Tako kot nas skrbijo bakterijske okužbe, bakterije pazijo na viruse, imenovane fagi, ki jih okužijo, in – tako kot vsak organizem v vsakem kraljestvu življenja – so razvile arzenal molekularnih orodij za boj proti okužbam.
Velika, zapletena bitja, kot so ljudje, se lahko razmetavajo z ogromnimi imunskimi sistemi specializiranih celic, ki zaznajo ali uničijo vsiljivce. Preprostejši organizmi, kot so rastline in bakterije, se morajo namesto tega pogosto zanašati na pakete večopravilnih beljakovin, ki so, tako kot švicarski noži, opremljene za obe nalogi. Ker je obramba tako univerzalna skrb, ni presenetljivo, da se je veliko teh obrambnih sistemov ohranilo skozi evolucijo in si jih delijo različni organizmi, vključno z ljudmi.
Ampak nova študija objavljen ta mesec v Znanost odkrili, da družina beljakovin v bakterijah in arhejah, preprostih prokariontskih celicah, ki so najstarejša oblika življenja, zaznava viruse na način, kot ga še nikoli nismo videli.
Prilega se kot ulit
Zaradi napredka v genskem zaporedju in bioinformacijskih tehnikah so se mnoge protivirusne obrambe, ki jih uporabljajo bakterije, začele pojavljati šele v zadnjih 50 letih. Toda zanimanje zanje je v zadnjem desetletju naraslo zaradi zmogljivega orodja za urejanje genov, ki uporablja bakterijski sistem CRISPR-Cas9. Uspeh orodja je spodbudil raziskovalce, da so se bolj osredotočili na to, kako bakterijske molekule prepoznajo viruse in jih odstranijo.
Nekatere od teh protivirusnih obramb, kot je CRISPR-Cas9, prepoznajo specifične sekvence v DNK, ki jih fag vbrizga v svojega gostitelja. Drugi ne zaznajo neposredno delcev virusa, ampak se odzovejo na dokaze o škodi, ki jo povzroči virus, kot je poškodovana DNK ali nedelujoči celični procesi – molekularni ekvivalenti razbitega stekla na prizorišču vloma.
Toda bakterijski imunski senzorji, imenovani Avs proteini, ne delujejo niti po mnenju raziskovalcev Feng-Zhang Massachusetts Institute of Technology in Eugene Koonin Nacionalnega centra za biotehnološke informacije so zdaj odkrili. Beljakovine Avs lahko neposredno zaznajo virusne beljakovine, ki jih proizvajajo ugrabljeni stroji celice.
Nadzor beljakovin je tvegana strategija za mikrobe: že nekaj mutacij lahko naredi aminokislinsko zaporedje beljakovine neprepoznavno, kar povzroči, da se patogen ne odkrije. Prilagodljivi imunski sistemi pri ljudeh in drugih vretenčarjih lahko lovijo virusne beljakovine, ker lahko uporabijo milijarde specializiranih celic za izvajanje iskanja – možnost, ki ni odprta za posamezne bakterije.
Vendar je Zhangova skupina ugotovila, da proteinov Avs ne motijo majhne spremembe v zaporedju aminokislin - ali velike spremembe. "Testirali smo 24 različnih fagov, ki zajemajo devet družin fagov," je dejal Alex Gao, biokemik na Univerzi Stanford in glavni avtor prispevka, "in ugotovil, da je prišlo skoraj do vsesplošne aktivacije" Avs.
Ciljni proteini v različnih virusnih družinah so imeli skoraj popolnoma drugačna aminokislinska zaporedja, vendar so vsi opravljali isto nalogo: zvijali verige virusne DNK in jih pakirali v novo nastale virusne delce. Posledično so vsi ohranili enako funkcionalno obliko.
Beljakovine Avs izkoriščajo to molekularno podobnost, je ugotovila ekipa. Proteini so "prepoznavali tridimenzionalne gube in oblike, namesto zaporedij," je pojasnil Gao. Beljakovina Avs se "v bistvu ovije kot rokavica okoli roke." Ta vrsta 3D strukturnega prepoznavanja "nima veliko precedensa, kolikor vemo, v molekularni biologiji," je dodal.
Edini način, da ti virusni proteini uidejo odkrivanju Avs, bi bil, da mutirajo v neprepoznavno obliko. Toda "sprememba oblike brez destabilizacije proteina ali kako drugače ogrožene njegove funkcije v fagu ni trivialna," je dejal Koonin.
Vsestranske, vsestranske sposobnosti prepoznavanja beljakovin Avs niso omejene na odkrivanje virusov, ki okužijo bakterije. Koonin se je spomnil, da je Gao v šali vprašal, ali lahko proteini Avs zaznajo živalske herpesviruse - zelo oddaljene sorodnike fagov, testiranih v članku. Na njegovo presenečenje je Gao odgovoril: »'Da, to smo že storili! Saj delajo.” Proteini Avs so prepoznali proteine, ki pakirajo DNA, v človeških herpesvirusih, čeprav je bilo prepoznavanje šibkejše kot pri bakterijskih fagih.
"To je prvič, da vem, da lahko element, ki prepozna napadalca, prepozna viruse, ki okužijo tako oddaljene organizme," je dejal Rotem Sorek, mikrobni genetik na Weizmannovem inštitutu za znanost, ki ni bil vključen v študijo.
Ko proteini Avs zaznajo virusne proteine, lahko napadejo virus na različne načine – vsaj nekateri se končajo s samouničenjem bakterij. Celični samomor se morda zdi neintuitiven kot obramba, vendar bakterije pogosto živijo v kolonijah z močno genetsko podobnostjo. Ko se okužene celice uničijo, lahko zaščitijo sosede, ki so v bistvu njihovi dvojčki, kar je "popolnoma smiselno" kot evolucijska strategija, je dejal Koonin.
Poleg tega do takrat, ko virusne beljakovine postanejo očitne obrambi proti Avsu v bakteriji, virus že sestavlja svoje kopije in bo kmalu izbruhnil iz okužene celice. Na tej točki, je dejal Sorek, "fagi tako ali tako ne morejo pobegniti pred smrtjo."
Majhni učitelji
V svojih študijah druge imunske obrambe pri bakterijah in arhejah so raziskovalci odkrili osupljive vzporednice s tistimi v bolj zapletenih evkariontskih celicah ljudi in drugih organizmov. Nekatere od teh genetskih podobnosti v obliki in funkciji so dovolj blizu, da nakazujejo, da smo evkarionti neposredno podedovali nekatere naše obrambe od naših prokariontskih prednikov.
Ali smo podedovali kaj od proteinov Avs, bomo še videli. Medtem ko nekaj človeških prirojenih imunskih senzorjev prepozna specifične proteine patogenov, še nihče ni našel česa podobnega prepoznavanju oblike beljakovin pri delu v naših prirojenih imunskih senzorjih. Proteini Avs imajo nekaj zanimivih strukturnih podobnosti z nekaterimi evkariontskimi obrambnimi molekulami, vendar je podobnost lahko produkt konvergentne evolucije in moči prepoznavanja vzorcev kot obrambne strategije. "Možno je, da narava zelo rada izdeluje te [imunske senzorje], ker delujejo zelo dobro," je dejal Gao.
Glede na to, kako dobro deluje prepoznavanje oblike beljakovin pri bakterijah in arhejah, lahko pričakujemo, da se bo nekaj podobnega Avs proteinom sčasoma pojavilo v evkariontih. Kagan meni, da bi lahko to odkritje, če nič drugega, vzbudilo zanimanje za preučevanje beljakovin kot tarč prirojenih imunskih odzivov.
Bakterije nas "niso prenehale učiti," je dejal Kagan. "Učili so nas o replikaciji DNK, učili so nas o popravljanju DNK, učili so nas o delitvi celic in zdaj nas lahko učijo o imunosti."
