V predstavitvi Best-in-Physics na Letno srečanje AAPMEric Diffenderfer je primerjal štiri tehnike dostave protonov FLASH z radiofizičnega, radiokemičnega in radiobiološkega vidika.
Radioterapija FLASH – dovajanje terapevtskega sevanja z ultravisokimi hitrostmi odmerjanja – ponuja potencial za močno zmanjšanje toksičnosti normalnega tkiva ob ohranjanju protitumorske aktivnosti. Čeprav so bile skoraj vse dosedanje študije predklinične, je prva obravnava bolnika z FLASH je bila opravljena v univerzitetni bolnišnici v Lausanni leta 2019, in prvo klinično preskušanje na ljudeh zaključen obračun lani.
Večina predkliničnih študij FLASH in tudi zdravljenje bolnikov je uporabljalo elektrone. Toda sistemi za protonsko terapijo lahko zagotavljajo tudi hitrosti odmerjanja FLASH in bi se lahko izkazali za posebej obetavne za klinično uporabo, saj ponujajo bolj konformno porazdelitev odmerkov kot elektroni in zmožnost zdravljenja globljih tumorjev. Protonske žarke je mogoče dostaviti z različnimi tehnikami, ki ustvarjajo različne prostorsko-časovne strukture hitrosti odmerka. Kateri je torej najbolj optimalen način za dostavo protonskih žarkov FLASH?
Ekipa, ki jo vodi Eric Diffenderfer z Univerze v Pensilvaniji uporablja računalniško modeliranje, da ugotovi. Diffenderfer (predstavlja v imenu prvega avtorja Ray Yang iz BC Cancer) je opisal delo skupine, da bi kvantitativno določili, kateri vidiki strukture hitrosti odmerka protonov povečajo učinek FLASH.
Raziskovalci so simulirali štiri načine dovajanja protonskega FLASH: skeniranje s snopom svinčnika (PBS), ki zagotavlja najvišjo trenutno žariščno hitrost doze; dvojno razprševanje z uporabo grebenskega filtra; dvojno sipanje, modulirano po razponu, z uporabo vrtljivega modulatorskega kolesa; in hibridni pristop PBS-RF, pri katerem se žarek svinčnika prenaša skozi grebenski filter za obsevanje vseh globin hkrati.
Nato so primerjali vpliv teh različnih načinov dostave FLASH na normalno varčevanje tkiv. Zlasti so preučili tri nadomestne meritve varčevanja s tkivom: učinek izčrpavanja kisika; kinetika tvorbe organskih radikalov; in preživetje krožečih imunskih celic.
Za modeliranje teh meritev je bila vsaka tehnika uporabljena za zagotavljanje prostorsko enakovrednega razpršenega načrta Braggovega vrha z 11 energijskimi plastmi do cilja 5x5x5 cm. Izhod ciklotrona za FLASH je bil opredeljen kot žarkovni tok 500 nA, kar daje hitrost doze približno 2 Gy/ms na Braggovem vrhu.
Model izračuna porazdelitev prostorske doze z uporabo strojnih podatkov iz sistema protonske terapije IBA v Pennu. Skupina je nato uporabila rezultate modela za količinsko opredelitev zgoraj omenjenih radiofizikalnih, radiokemičnih in radiobioloških parametrov na podlagi voksela za vokselom. Diffenderfer je opozoril, da prilagodljivost modela omogoča izboljšanje parametrov za primerjavo z novimi eksperimentalnimi dokazi.
Raziskovalci so najprej preučili modulacijo radiosenzitivnosti prek učinka kisika: hipotezo, da izčrpavanje kisika pri ultravisokih odmerkih posnema hipoksijo v normalnih tkivih, zaradi česar so bolj odporna na radioaktivno sevanje. Diffenderfer je pokazal, kako se pri ultravisokih hitrostih odmerka prehodno zmanjšanje kisika pojavi različno v prostoru in času ter zmanjša učinkovito odlaganje odmerka.
Skupina je izračunala od hitrosti odmerka odvisno zmanjšanje kisika in obnovitev ter določila odlaganje energije v primerjavi s koncentracijo kisika za vse štiri načine dostave. Hibridna tehnika PBS-RF je pokazala najpomembnejši premik koncentracije kisika navzdol.
Kisik je le ena od več vrst, odvisnih od hitrosti odmerka, ki olajšajo tvorbo organskih radikalov, ki so znani predhodnik poškodbe DNK. Nato so raziskovalci uporabili enačbe radiokemične hitrosti za določitev koncentracije organskih radikalov skozi čas, pri čemer je bila kumulativna površina pod krivuljo nadomestna metrika za poškodbe DNK. Za vse štiri načine dostave je FLASH zmanjšal stopnjo poškodb v primerjavi z ustreznim običajnim obsevanjem.
Drug potencialni mehanizem, predlagan za razlago učinka FLASH na varčevanje s tkivi, je zmanjšanje z obsevanjem povzročene smrti krožečih imunskih celic pri ultravisokih odmerkih. Da bi to raziskali, je skupina uvedla radiobiološki model, ki upošteva, kako se sevanje križa s krožečim krvnim bazenom, da bi kvantificiral preživetje imunskih celic.
Graf deleža ubitih imunskih celic kot funkcije stopnje odmerka za štiri tehnike je pokazal, da PBS povzroči največjo celično smrt, verjetno zato, ker omogoča največ časa, da so različni deli krvnega bazena izpostavljeni sevanju.
Ali bi se proton FLASH lahko izkazal kot optimalen za klinično uporabo?
Na splošno so se vsi trije mehanični modeli strinjali glede svojih uvrstitev, pri čemer je bilo največ varčevanja s tkivom opaziti pri modelu PBS-RF. Najmanj učinkovita tehnika dostave je bila PBS, verjetno zaradi svojih inherentnih dolgih časov obračanja (zlasti za preklapljanje energijske plasti), ki omogoča znatno dopolnitev kisika, povečano zadrževanje radikalov in zmanjšano preživetje imunskih celic.
"Ugotovili smo razlike v prostorsko-časovni strukturi hitrosti odmerka za različne tehnike dostave in kako to vpliva na varčevanje s tkivom pri ultravisokih hitrostih odmerka na bolj subtilen način, kot če samo gledamo povprečno hitrost odmerka na terenu," je zaključil Diffenderfer. Ugotovitve ekipe bi lahko utrle pot do boljšega razumevanja in prilagajanja prostorsko-časovne strukture načrtov za zdravljenje protonov, da bi povečali učinek FLASH.
