Utišanje genov zmanjša holesterol pri miših – urejanje genov ni potrebno

Utišanje genov zmanjša holesterol pri miših – urejanje genov ni potrebno

Časovni žig: 29. februar 2024 4
Utišanje genov zmanjša holesterol pri miših – urejanje genov ni potrebno PlatoBlockchain Data Intelligence. Navpično iskanje. Ai.

S samo enim posnetkom so znanstveniki znižali raven holesterola pri miših. Zdravljenje je trajalo vsaj pol življenja.

Posnetek morda zveni kot urejanje genov, vendar ni. Namesto tega se opira na prihajajoča metoda za nadzor genetske aktivnosti— brez neposrednega spreminjanja črk DNK. Tehnologija, imenovana "epigenetsko urejanje", cilja na molekularne stroje, ki vklapljajo ali izklapljajo gene.

Namesto prepisovanja genetskih črk, ki lahko povzročijo nenamerne zamenjave DNK, bi lahko bilo epigenetsko urejanje potencialno varnejše, saj pusti prvotna zaporedja DNK celice nedotaknjena. Znanstveniki že dolgo gledajo na to metodo kot na alternativo urejanju, ki temelji na CRISPR, za nadzor genetske aktivnosti. A doslej je bilo dokazano le, da deluje v celicah, gojenih v petrijevkah.

Nova študija, objavljen ta teden v Narava, je prvi dokaz koncepta, da strategija deluje tudi znotraj telesa. S samo enim odmerkom epigenetskega urejevalnika, infundiranega v krvni obtok, se je raven holesterola pri miših hitro znižala in ostala nizka skoraj eno leto brez opaznih stranskih učinkov.

Visok holesterol je glavni dejavnik tveganja za srčni napad, možgansko kap in bolezni krvnih žil. Milijoni ljudi se zanašajo na vsakodnevno jemanje zdravil, da ohranijo njegove ravni pod nadzorom, pogosto leta ali celo desetletja. Preprost, dolgotrajen posnetek bi lahko potencialno spremenil življenje.

"Prednost pri tem je, da gre za enkratno zdravljenje, namesto da bi jemali tablete vsak dan," avtor študije dr. Angelo Lombardo z znanstvenega inštituta San Raffaele Rekel Narava.

Poleg holesterola rezultati prikazujejo potencial epigenetskega urejanja kot močnega nastajajočega orodja za spopadanje s številnimi boleznimi, vključno z rakom.

Za dr. Henriette O'Geen na kalifornijski univerzi v Davisu je to »začetek dobe, ko se bomo oddaljili od rezanja DNK«, a še vedno utišali gene, ki povzročajo bolezni, in utiramo pot novi družini zdravil.

Izravnava

Urejanje genov revolucionira biomedicinsko znanost, s CRISPR-Cas9 na čelu. V zadnjih nekaj mesecih je Anglija in ZDA oba sta prižgala zeleno luč za terapijo za urejanje genov za anemijo srpastih celic, ki temelji na CRISPR beta talasemija.

Te terapije delujejo tako, da disfunkcionalni gen nadomestijo z zdravo različico. Čeprav je to učinkovito, zahteva prerezovanje verig DNK, kar lahko privede do nepričakovanih izrezkov drugje v genomu. Nekateri so CRISPR-Cas9 celo poimenovali vrsta "genomskega vandalizma".

Urejanje epigenoma se izogne ​​tem težavam.

Epigenetika, ki dobesedno pomeni »nad« genomom, je proces, s katerim celice nadzorujejo izražanje genov. Tako celice oblikujejo različne identitete – postanejo na primer možganske, jetrne ali srčne celice – med zgodnjim razvojem, čeprav imajo vse celice isti genetski načrt. Epigenetika prav tako povezuje okoljske dejavnike – kot je prehrana – z izražanjem genov s prožnim nadzorom aktivnosti genov.

Vse to temelji na neštetih kemičnih "oznakah", ki označujejo naše gene. Vsaka oznaka ima določeno funkcijo. Metilacija na primer izklopi gen. Tako kot samolepilne lističe je mogoče oznake preprosto dodati ali odstraniti s pomočjo njihovih določenih proteinov – brez mutiranja zaporedij DNK – zaradi česar je zanimiv način za manipulacijo izražanja genov.

Na žalost bi lahko bila prožnost epigenoma tudi njegova pomanjkljivost pri načrtovanju dolgoročnega zdravljenja.

Ko se celice delijo, obdržijo vso svojo DNK – vključno z vsemi spremenjenimi spremembami. Vendar so epigenetske oznake pogosto izbrisane, kar omogoča novim celicam, da začnejo s čistim listom. To ni tako problematično v celicah, ki se običajno ne delijo, ko dozorijo – na primer nevroni. Toda za celice, ki se nenehno obnavljajo, kot so jetrne celice, bi se lahko vse epigenetske spremembe hitro zmanjšale.

Raziskovalci že dolgo razpravljajo o tem, ali je epigenetsko urejanje dovolj trajno, da deluje kot zdravilo. Nova študija je zaskrbljenost obravnavala tako, da je ciljala na gen, ki je močno izražen v jetrih.

Timsko delo

Spoznajte PCSK9, beljakovino, ki nadzoruje lipoprotein nizke gostote (LDL) ali "slab holesterol". Njegov gen je že dolgo v križišču za zniževanje holesterola v farmacevtskih študijah in študijah urejanja genov, zaradi česar je odlična tarča za epigenetski nadzor.

"To je dobro znan gen, ki ga je treba izklopiti, da se zniža raven holesterola v krvi," je dejal Lombardo.

Končni cilj je umetno metilirati gen in ga tako utišati. Ekipa se je najprej obrnila na družino oblikovalskih molekul, imenovanih proteini cinkovega prsta. Pred pojavom orodij, ki temeljijo na CRISPR, so bila ta priljubljena za manipulacijo genetske dejavnosti.

Proteini cinkovega prsta so lahko zasnovani tako, da se posebej osredotočajo na genetske sekvence, kot je krvosledec. Po pregledu številnih možnosti je ekipa našla učinkovitega kandidata, ki specifično cilja na PCSK9 v jetrnih celicah. Nato so tega "nosilca" povezali s tremi proteinskimi fragmenti, ki sodelujejo pri metiliranju DNA.

Fragmente je navdihnila skupina naravnih epigenetskih urednikov, ki oživijo med zgodnjim razvojem zarodka. Relikti preteklih okužb, naš genom vsebuje virusne sekvence, ki se prenašajo skozi generacije. Metilacija utiša to virusno genetsko »smeti«, učinki pa pogosto trajajo vse življenje. Z drugimi besedami, narava je že pripravila dolgotrajen epigenetski urejevalnik in ekipa je izkoristila njegovo genialno rešitev.

Da bi zagotovili urejevalnik, so raziskovalci proteinske sekvence kodirali v eno samo oblikovalsko zaporedje mRNA – ki ga lahko celice uporabijo za izdelavo novih kopij proteinov, kot v cepivih mRNA – in ga inkapsulirali v nanodelec po meri. Ko so bili nanodelci vbrizgani v miši, so se prebili v jetra in sprostili svoj tovor. Jetrne celice so se hitro prilagodile novemu ukazu in ustvarile proteine, ki so zaustavili izražanje PCSK9.

V samo dveh mesecih se je raven proteina PCSK9 miši znižala za 75 odstotkov. Tudi holesterol pri živalih se je hitro znižal in ostal nizek do konca študije skoraj eno leto kasneje. Dejansko trajanje bi lahko bilo veliko dlje.

Za razliko od urejanja genov je strategija zadeti in pobegniti, je pojasnil Lombardo. Epigenetski uredniki niso ostali v celici, vendar so njihovi terapevtski učinki ostali.

Kot stresni test je ekipa izvedla kirurški poseg, ki je povzročil delitev jetrnih celic. To bi morda lahko izbrisalo urejanje. Vendar so ugotovili, da traja več generacij, kar nakazuje, da so urejene celice tvorile nekakšen "spomin", ki je deden.

Ni znano, ali bi se ti dolgotrajni rezultati prenesli na ljudi. V primerjavi z mišmi imamo veliko daljšo življenjsko dobo in morda bomo potrebovali več injekcij. Posebne vidike epigenetskega urejevalnika je treba tudi predelati, da bi jih bolje prilagodili človeškim genom.

Medtem, drugi poskusi pri zniževanju visokih ravni holesterola z uporabo baznega urejanja – vrste urejanja genov – so se že izkazali za obetavne v majhnem kliničnem preskušanju.

Toda študija prispeva k rastočemu področju epigenetskih urednikov. Približno ducat startupov se osredotoča na strategijo za razvoj terapij za številne bolezni, z enim že v kliničnih preskušanjih za boj proti trdovratnim rakom.

Kolikor vedo, znanstveniki verjamejo, da je prvič, da je nekdo pokazal, da lahko enkratni pristop vodi do dolgotrajnih epigenetskih učinkov pri živih živalih, je dejal Lombardo. "Odpira možnost širše uporabe platforme."

Kreditno slike: Google DeepMind / Unsplash

Časovni žig:

Več od Središče singularnosti