Napredek k tabletki za posnemanje vadbe

Japonski raziskovalci so dosegli napredek pri tabletki za vadbo. Tabletka za vadbo je zdravilo, ki posnema učinek vadbe na mišice in kosti. To želijo zagotoviti ljudem, ki so priklenjeni na posteljo ali drugače ne morejo telovaditi.

LAMZ krepi mišice in kosti s posnemanjem signalizacije kalcija, da inducira PGC-1α. Shema delovanja LAMZ pri povečanju mišic in kosti. Vadba poveča koncentracijo kalcija v mišičnih in kostnih celicah, kar povzroči signaliziranje kalcija. Pod tem signaliziranjem se aktivirata PGC-1α in Mef2c in vzajemno spodbujata njuno izražanje. Inducirani so tudi mitohondriogeni, miogeni in osteogeni geni, ki skupaj krepijo mišice in kosti. Tako LAMZ olajša signalno pot kalcija in obnovi gibalno sposobnost.

Vzpostavili so nov, tridelni sistem presejanja zdravil in odkrili lokomomimetično zdravilo LAMZ. LAMZ poveča miogenezo in osteoblastogenezo s stimulacijo signalizacije kalcija-PGC-1α. Lahko se daje na več načinov in izboljša mišično in kostno maso, kar ima za posledico večjo sposobnost gibanja. Zato ima LAMZ potencial kot terapevtsko zdravilo za bolnike z motnjami gibanja, kot so tisti s sarkopenijo in osteoporozo.

Zdravila so varnejša od vadbe, vendar ni zdravil, ki bi okrepila mišice in kosti, če jih dajemo samostojno. Več zdravil poveča tveganje za neželene učinke; zato obstaja potreba po posameznih zdravilih, ki ciljajo na obe tkivi. V ta namen smo vzpostavili nov sistem zaporednega presejanja zdravil in identificirali derivat aminoindazola, lokamidazol (LAMZ), ki spodbuja miogenezo in osteoblastogenezo, medtem ko zavira osteoklastogenezo. Uporaba tega zdravila je izboljšala lokomotorno funkcijo, mišice in kosti so se znatno okrepile. Mehansko je LAMZ induciral Mef2c in PGC-1α na način, ki je odvisen od signalizacije kalcija. Ker se to signaliziranje aktivira ob telesni vadbi, LAMZ posnema telesno vadbo. Tako je LAMZ obetavno terapevtsko zdravilo za lokomotorne bolezni, vključno s sarkopenijo in osteoporozo.

Okrepitev mišic in kosti med vadbo sovpada z anaboličnimi spremembami v mišicah in kosteh (npr. povečanje proliferacije in/ali diferenciacije miocitov in osteoblastov ter zmanjšanje le-teh v osteoklastih). V iskanju zdravil, ki bi lahko nadomestila vadbo, smo vzpostavili sekvenčni sistem presejanja zdravil, v katerem smo kvantificirali diferenciacijo treh linij celic v mišicah in kosteh (miocitov, osteoblastov in osteoklastov). Najprej smo razvili novo metodo za kvantifikacijo proliferacije in diferenciacije miocitov. Med 296 spojinami v kemijski knjižnici je bilo ugotovljeno, da osem povečuje proliferacijo in/ali diferenciacijo celic C2C12, celične linije miocitov. Spojina 17b, derivat aminoindazola, ki je pokazal najmočnejšo promocijo tvorbe miotube, je povečal izražanje težke verige miozina. Ta spojina je povečala izražanje Myod1, Myog, Klf5 in Mef2c, transkripcijskih faktorjev, za katere je znano, da se inducirajo med miogenezo in povečujejo diferenciacijo

LAMZ blaži krhkost mišic in kosti
Da bi ugotovili, ali je LAMZ učinkovit kot novo terapevtsko zdravilo za oslabljeno gibanje, smo peroralno dajali zdravilo mišim modelom visečega repa, modelu neuporabe, povezanemu z razbremenitvijo, pri kateri postanejo mišice in kosti zadnjega uda krhke.27 Peroralno dajanje LAMZ je znatno povečal izražanje Ppargc1a v mišicah in kosteh. Pri miših, zdravljenih s tem zdravilom med obešanjem repa, je prišlo do povečanja širine mišičnih vlaken. Mikro-CT analiza je pokazala, da je zdravljenje z LAMZ povečalo kostno maso. Pri teh miših so opazili znatno povečanje osteoblastov in osteoidne površine. Ni bilo bistvene razlike v stopnji tvorbe kosti, zaradi povečanja tvorbe kosti s samim obešanjem repa. Osteoklastično resorpcijo kosti je zdravljenje z LAMZ pri teh miših zmanjšalo. Zmanjšanje mišične mase in kosti, ki ga je povzročil model neuporabe, je ublažilo zdravljenje z LAMZ